Epigenetika

Epigenetika je nauka koja izučava promene transkripcije gena koje utiču na varijabilnost fenotipa organizma.

Geni, transkripcija, fenotip

U redosledu nukleotida DNK, njenoj primarnoj strukturi, nalazi se biološka informacija neophodna za rast i razvoj svih živih organizama. Biološka informacija se u obliku gena prenosi sa roditelja na potomke. Gen predstavlja redosled nukleotida DNK koji je potreban za sintezu funkcionalnog genskog proizvoda: proteina ili RNK. Savremene metode senkvencioniranja DNK i bioinformatike omogućavaju detaljno proučavanje pozicije i funkcije gena kao i genske interakcije. Međutim, samim redosledom nukleotida u genu ne može se u potpunosti objasniti funkcionisanje ćelija i njihova diferencijacija, razvoj nekih bolesti kao ni različitost organizama koji imaju isti genom (kao što su npr. klonovi, jednojajčani blizanci)

U novije vreme istraživanjima je ukazano na to da na kompletan fenotip organizma utiču ne samo geni već i njihova aktivnost u pojedinim ćelijama kao i nivo njihove transkripcije. Molekularne promene stukture histona i same DNK imaju značajan uticaj na transkripciju gena iako te promene ne menjaju redosled nukleotida u genu. Ako su te promene nasledne nazivaju se epigenetičkim promenama, a nauka koja se bavi njihovim proučavanjem je epigenetika.

Pojam i definicija

Pojam epigenetika (od gr. epigenesis - iznad gena) je u nauku 1942. godine uveo Konrad Vadington kako bi opisao interakcije gena i njihovih proizvoda kojima se obrazuje fenotip. Na samom početku razvoja epigenetike taj pojam je bio širok, označavao je procese koji su dovodili do obrazovanja složenog, višećelijskog organizma iz jedne ćelije, oplođene jajne ćelije, o čemu se tada jako malo znalo. Napretkom epigenetike bilo je neminovno ponovo definisati obim njenog izučavanja.

Otkriće metilacije DNK kojom se reguliše ekspresija (aktivnost) gena, konkretno njena ulogu u utišavanju gena, dovelo je do mnogih naučnih radova. Njima su otkriveni novi procesi koji ne menjaju primarnu strukturu DNK (redosled nukleotida), a imaju ulogu u razviću i diferencijaciji organizma kao i u nastanku tumora i nekih bolesti koje nisu posledice genskih mutacija. Time su epigenetička istraživanja postala važna i danas se njima pridaje veliki značaj u nastanku bolesti.

Epigenom

Pojam epigenom opisuje ukupna epigenetska stanja koja se sastoje od skupa hemijskih promena DNK i histonskih proteina u organizmu. Ove promene se mogu preneti potomstvu putem epigenetskog nasleđivanja.

Metilacija i demetilacija DNK

Kod kičmenjaka metilacija baza u DNK predstavlja značajan mehanizam kojim se inaktivišu određeni geni tako što se prekida njihova transkripcija. Metilacijom se dodaje metil-grupa (CH₃ grupa) na peti ugljenikov atom (5C) baze citozina čime se obrazuje 5-metil-citozin. Vrši se u prisustvu određenog enzima (DNK-metil transferaza) i ograničena je na citozin posebno onaj koji je deo citozin-guanin dinukleotida i nalazi se u nizu CG baza u jednom od lanaca DNK.

Taj niz je označen kao CpG niz (CpG ostrvo) čime je naglašeno da se radi o nukleotidima koji sadrže citozin i guanin i povezani su fosfodiestarskim vezama u polinukleotidni lanac. Nazivaju se CpG ostrva zato što su ti nizovi nejednako raspoređeni u genomu, najbrojniji su u samim genima i grupisani u pojedinim njihovim regionima (od 1-2 Mb). CpG ostrva kontrolišu aktivnost određenog gena.

Prema principu komplementarnosti baza u lancima DNK, CG niz jednog lanca sparuje se sa GC nizom naspramnog lanca. Tokom replikacije se postojeća metilacija DNK direktno nasleđuje pošto enzimi vrše metilaciju samo onih CpG delova sparenih sa GC nizovima koji su već metilirani. Na taj način se takav način metilacije nasleđuje u somatskim ćelijama kroz mitoze. Potvrda za to jeste da kćerke ćelije imaju iste inaktivne gene (zbog istih metiliranih baza) kao majka ćelija.

Demetilacijom se uklanja metil grupa (vrši je enzim demetilaza) čime se molekul DNK vraća u stanje pre metilacije. Demetilacijom se aktiviraju geni tako što je ona jedan od uslova za otpočinjanje transkripcije (inicijaciju).

Veliki napredak u epigenetici nastupio je 2009. kada je otkrivena grupa enzima Tet proteina sisara (engl. ten-eleven translocation proteins). Nazvani su po translokaciji koja je čest uzrok raka. Određeni enzimi iz te grupe proteina učestvuju u demetilaciji DNK čime imaju važnu ulogu u ranoj fazi razvića embriona i postanku polnih ćelija.

Metilacija i demetilacija regulišu ekspresiju gena, a time utiču na razvojni program i celokupnu diferencijaciju ćelija kičmenjaka (čoveka). One ukazuju na reverzibilnost (povratnost) epigenetičkih promena.

Kontrola ekspresije gena tokom ontogenetskog razvića

U različitim fazama ontogenetskog razvića jedinke menja se aktivnost genoma zahvaljujući promenama stepena metilacije DNK. U spermatozoidima je DNK kondezovana i geni su neaktivni pa je tu metilacija skoro potpuna. U oocitama je određen broj gena aktivan, njihovom transkripcijom se sintetišu RNK neophodne za period posle oplođenja, tako da je stepen metilacije u oocitama srazmerno manji u odnosu na spermatozoide. Posle oplođenja dolazi do aktivacije naslednog materijala zigota tako što se vrši demetilacija. Tokom embrionalnog razvića opet dolazi do metilacije određenih gena tokom procesa determinacije i diferencijacije ćelija tkiva.

Tekst nije završen - radovi su u toku

http://moj-imunitet.com/epigenetika.html