Mitohondrijske bolesti

Mitohondrijska DNK

Ukratko

Mitohondrijske bolesti nastaju kao posledica poremećene funkcije mitohondrija usled mutacija u:

jedarnim genima koji kodiraju proteine neophodne za normalan rad mitohondrija;
mitohondrijskoj DNK (mtDNK).

Mutacije jedarnih gena se nasleđuju po Mendelovim zakonima, dok se mutacije u mitohondrijskoj DNK nasleđuju materinski (maternalno). Organi koji su najviše pogođeni ovim bolestima su nervi i mišići jer zahtevaju najviše energije za svoj rad. Nesposobnost mitohondrija da proizvode dovoljne količine ATP, nedostatak energije uzrokuje smrt ćelija i degeneraciju nervnog i mišićnog tkiva.

Sadržaj

1 Zajedničke karakteristike mitohondrijskih bolesti
2 Gubitak sluha u starijem dobu
3 Rak
4 Sindrom cikličnog povraćanja
5 Nedostatak citohrom c oksidaze
6 Kearns-Sayre sindrom
7 Leber-ova nasledna optička neuropatija
8 Lejov (Leigh) sindrom
9 Mitohondrijski dijabetes i gluvoća
10 Nedostatak mitohondrijskog kompleksa III
11 Mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza i stanje slično moždanom udaru (MELAS)

Zajedničke karakteristike mitohondrijskih bolesti

Nasledne promene u mitohondrijalnoj DNK mogu prouzrokovati probleme sa rastom, razvojem i funkcionisanjem organskih sistema. Ove mutacije narušavaju sposobnost mitohondrija da efikasno stvaraju energiju neophodnu za normalan rad ćelije. Posledice nastale mutacijama u mitohondrijskoj DNK često se odražavaju na više organskih sistema. Efekti ovih stanja najizraženiji su u organima i tkivima sa visokim energetskim potrebama (kao što su srce, mozak i mišići). Iako zdravstvene posledice naslednih mutacija mitohondrija DNA uveliko variraju, neke često uočene karakteristike su:

slabost mišića
problemi sa kretanjem,
dijabetes,
zatajenje bubrega,
srčane bolesti,
gubitak intelektualnih funkcija (demenciju),
gubitak sluha i
abnormalnosti koje uključuju oči i vid.

Većina ćelija u telu sadrži hiljade mitohondrija, svaka sa jednom ili više kopija mitohondrijske DNK. Ove ćelije mogu imati mešavinu mitohondrija koji sadrže mutiranu i nemutiranu DNK (heteroplazmija). Smatra se da je težina mnogih mitohondrijskih poremećaja povezana sa procentom mitohondrija sa određenom genetskom promenom.

Nakupljanje somatskih mutacija u mitohondrijskoj DNK povezan je sa povećanim rizikom od određenih poremećaja tokom starenja, poput srčanih bolesti, Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti. Pored toga, istraživanja sugerišu da progresivno nagomilavanje ovih mutacija tokom života čoveka može igrati ulogu u normalnom procesu starenja.

Gubitak sluha u starijem dobu

Ovaj oblik gubitka sluha razvija se s godinama i može započeti već u tridesetim ili četrdesetim godinama života. Postepeno se pogoršava tokom vremena, što otežava razumevanje govora i slušanje zvukova. Ovo stanje je rezultat kombinacije genetskih i sredinskih faktora od kojih mnogi nisu identifikovani.

Kako ljudi stare, mtDNK akumulira štetne mutacije (delecije i dr). Ovo oštećenje nastaje usled nakupljanja štetnih molekula koji se nazivaju slobodni radikali (reaktivne vrste kiseonika), koji su nusprodukti proizvodnje energije u mitohondrijama. Mitohondrijska DNK je posebno ranjiva, jer ima ograničenu sposobnost da se popravi. Kao rezultat toga, reaktivne vrste kiseonika lako oštećuju DNK mitohondrija, uzrokujući da ćelije ne rade i na kraju umiru. Ćelije koje imaju velike potrebe za energijom, poput onih u unutrašnjem uhu koje su kritične za sluh, posebno su osetljive na efekte oštećenja mitohondrijske DNK. Ovo oštećenje može nepovratno izmeniti funkciju unutrašnjeg uha, što vodi do gubitka sluha.

Rak

Mitohondrijska DNK sklona je somatskim mutacijama, koje su vrsta nenaslednih mutacija. Somatske mutacije nastaju u DNK određenih ćelija tokom života čoveka i obično se ne prenose na buduće generacije. Postoje ograničeni dokazi koji povezuju somatske mutacije u mitohondrijskoj DNK sa određenim karcinomima, uključujući tumore dojke, debelog creva, želuca, jetre i bubrega. Ove mutacije takođe mogu biti povezane sa karcinomom tkiva koji formira krv (leukemija) i rakom ćelija imunog sistema (limfom).

Moguće je da somatske mutacije u mitohondrijskoj DNK povećavaju proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika. Ovi molekuli oštećuju mitohondrijsku DNK, izazivajući nagomilavanje dodatnih somatskih mutacija. Naučnici istražuju kako bi ove mutacije mogle biti povezane sa nekontrolisanom deljenjem ćelija i rastom kanceroznih tumora.

Sindrom cikličnog povraćanja

Neki slučajevi sindroma cikličnog povraćanja, posebno oni koji počinju u detinjstvu, mogu biti povezani sa promenama mitohondrijske DNK. Ovaj poremećaj izaziva periodične epizode mučnine, povraćanja i umora (letargija). Neke genske promene menjaju pojedinačne nukleotide DNK, dok druge preuređuju veće segmente mitohondrijske DNK. Ove promene verovatno narušavaju sposobnost mitohondrija da stvaraju energiju. Istraživači nagađaju da mitohondrija sa oštećenjima može da utiče na određene ćelije autonomnog nervnog sistema, koji je deo nervnog sistema koji kontroliše nevoljne telesne funkcije, kao što su otkucaji srca, krvni pritisak i varenje. Međutim, ostaje nejasno kako bi ove promene mogle prouzrokovati ponavljajuće epizode karakteristične za sindrom cikličnog povraćanja.

Nedostatak citohrom c oksidaze

Nađeno je da mutacije u više od 20 gena izazivaju nedostatak citokrom c oksidaze. Većina gena se nalazi u DNK u ćelijskom jedru. Međutim, neki se geni nalaze u DNK u specijalizovanim ćelijskim strukturama koje se nazivaju mitohondrije. Ova vrsta DNK poznata je kao mitohondrijska DNK (mtDNA). Većina slučajeva nedostatka citokrom c oksidaze je uzrokovana mutacijama u genima koji se nalaze unutar nuklearne DNK; međutim, u nekim retkim slučajevima, mutacije u genima koji se nalaze unutar mtDNA uzrokuju ovo stanje.

Mutacije u najmanje tri gena mitohondrija mogu izazvati deficit citokrom c oksidaze, što je stanje koje može zahvatiti nekoliko organa, mišiće koji se koriste za kretanje (skeletne mišiće), srce, mozak ili jetru.

Mitohondrijski geni povezani sa nedostatkom citokrom c oksidaze sadrže uputstva za sintezu proteina koji su deo velike enzimske grupe (kompleksa) zvane citohrom c oksidaze (poznata je i kao kompleks IV). Citohrom c oksidaza je odgovorna za poslednji korak oksidativne fosforilacije pre stvaranja ATP-a. Mutacije mtDNA koje uzrokuju ovo stanje menjaju proteine koji čine citohrom c oksidazu. Kao rezultat toga, citohrom c oksidaza ne može funkcionisati. Nedostatak funkcionalnog citohrom c oksidaza remeti oksidativnu fosforilaciju, uzrokujući smanjenje proizvodnje ATP-a. Istraživači veruju da oslabljena oksidativna fosforilacija može dovesti do smrti ćelije u tkivima kojima je potrebna velika količina energije, kao što su mozak, mišići i srce. Smrt ćelije u tim i drugim osetljivim tkivima verovatno doprinosi karakteristikama nedostatka citokrom c oksidaze.

Znaci i simptomi nedostatka citokrom c oksidaze obično počinju pre 2. godine života, ali se mogu pojaviti kasnije kod blažih oblika bolesti.

Težina deficita citokrom c oksidaze varira kod obolelih osoba, čak i među onima iz iste porodice. LJudi koji imaju blaži oblik bolesti skloni su mišićnoj slabosti (miopatiji) i lošem mišićnom tonusu (hipotonija) bez drugih zdravstvenih problema povezanih sa ovim nedostatkom. Kod težeg oblika bolesti osobe imaju problema sa više telesnih sistema, često tešku disfunkciju mozga (encefalomiopatija). Otprilike jedna četvrtina pojedinaca sa nedostatkom citokrom c oksidaze ima vrstu srčane bolesti koja povećava i slabi srčani mišić ( hipertrofična kardiomiopatija). Druga moguća karakteristika ovog stanja je povećana jetra (hepatomegalija), koja može dovesti do prestanka rada jetre. Većina osoba sa nedostatkom citokrom c oksidaze ima nagomilanu mlečnu kiselinu u telu (laktacidoza), koja može izazvati mučninu i nepravilan rad srca, a može biti i opasna po život.

Kearns-Sayre sindrom

Većina ljudi sa Kearns-Sayre sindromom ima jedinstvenu veliku deleciju mitohondrijske DNK. Delecije se kreću od 1.000 do 10.000 nukleotida, a najčešća delecija je 4.977 nukleotida. Kearns-Sayre-ov sindrom prvenstveno pogađa oči, izazivajući slabost očnih mišića (oftalmoplegija) i propadanje mrežnjače na zadnjem delu oka (retinopatija). Delecija mtDNK rezultira gubitkom gena koji kodiraju proteine potrebne za oksidativnu fosforilaciju, uzrokujući smanjenje proizvodnje ćelijske energije. Istraživači nisu utvrdili kako ove delecije dovode do specifičnih simptoma Kearns-Sayre-ovog sindroma, mada su karakteristike bolesti verovatno povezane sa nedostatkom ćelijske energije.

Leber-ova nasledna optička neuropatija

Mutacije u četiri mitohondrijalna gena, MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L i MT-ND6, identifikovani su kod ljudi sa Leber-ovom naslednom optičkom neuropatijom. Ovi geni daju uputstva za proizvodnju proteina koji su deo velikog enzimskog kompleksa. Ovi enzimi, poznati kao kompleks I, neophodni su za oksidativnu fosforilaciju. Mutacije odgovorne za Leber-ovu nasljednu optičku neuropatiju menjaju pojedine aminokiseline u ovim proteinima, što može uticati na stvaranje ATP-a unutar mitohondrija. Međutim, ostaje nejasno zašto su efekti ovih mutacija često ograničeni na nerv koji prenosi vidne informacije iz oka u mozak (očni nerv). Dodatni genetski i sredinski faktori verovatno doprinose gubitku vida i drugim medicinskim problemima koji su povezani sa Leber-ovom naslednom optičkom neuropatijom.

Lejov (Leigh) sindrom

Mutacije u jednom od nekoliko različitih mitohondrijskih gena mogu izazvati Leigh-ov sindrom. Progresivni poremećaj mozga koji se obično pojavljuje u dojenačkoj dobi ili ranom detinjstvu. Obolela deca imaju usporen razvoj, slabost mišića, probleme sa kretanjem ili otežano disanje.

Neki geni povezani sa Leigh sindromom daju uputstva za sintezu proteina koji su deo velikih enzimskih kompleksa neophodnih za oksidativnu fosforilaciju. Na primer, najčešće mutirani gen mitohondrije u Leigh sindromu, MT-ATP6 gen, daje uputstva za protein koji čini jedan deo kompleksa V, važnog enzima u oksidativnoj fosforilaciji koji stvara ATP u mitohondrijama. Ostali geni daju uputstva za pravljenje tRNK molekula koji su neophodni za proizvodnju proteina unutar mitohondrija. Mnogi od ovih proteina igraju važnu ulogu u oksidativnoj fosforilaciji. Mutacije gena mitohondrija koje uzrokuju Leigh sindrom smanjuju oksidativnu fosforilaciju. Iako je mehanizam nejasan, smatra se da oslabljena oksidativna fosforilacija može dovesti do smrti ćelije u osetljivim tkivima, što može prouzrokovati simptome Leigh sindroma.

Mitohondrijski dijabetes i gluvoća

Mutacije u najmanje tri gena mitohondrije, MT-TL1 , MT-TK i MT-TE , mogu izazvati mitohondrijski dijabetes i gluvoću. Osobe sa ovim stanjem imaju dijabetes i ponekad gubitak sluha, posebno ne čuju visoke tonove. MT-TL1 , MT-TK i MT-TE geni sadrže uputstva za sintezu tRNK molekula, koji su neophodni za proizvodnju proteina unutar mitohondrija. U određenim ćelijama gušterače (beta ćelije) mitohondrije pomažu u regulaciji nivoa šećera u krvi. Kao odgovor na visok nivo šećera, mitohondrije pomažu da se pokrene oslobađanje hormona zvanog insulin koji kontroliše nivo šećera u krvi. AT-TL1 gen, AT-TK gen i mutacije gena MT-TE povezane sa ovom bolešću usporavaju proizvodnju proteina u mitohondrijama i narušavaju njihovu funkciju. Istraživači veruju da poremećaj funkcije mitohondrija umanjuje sposobnost mitohondrija da pomognu u oslobađanju insulina. Kod osoba dijabetes nastaje kada beta ćelije ne proizvode dovoljno insulina. Istraživači nisu utvrdili kako mutacije u tim genima dovode do gubitka sluha.

Nedostatak mitohondrijskog kompleksa III

Mutacije MT-CIB gena pronađene u mitohondrijskoj DNK mogu prouzrokovati nedostatak mitohondrija kompleksa III. Kada je uzrokovano mutacijama u ovom genu, stanje obično karakteriše slabost mišića (miopatija) i bol, naročito tokom vežbanja (netolerancija na vežbanje). Kod težeg oblika bolesti osobe mogu imati problema sa drugim organskim sistemima, jetrom, bubrezima, srcem i mozgom.

MT-CIB gen daje uputstva za sintezu proteina koji se zove citohrom b. Ovaj protein je jedna od komponenti kompleksa III. Kompleks III je jedan od nekoliko kompleksa koji sprovode oksidativnu fosforilaciju. Većina mutacija gena MT-CIB koje dovode do nedostatka ovog kompleksa ili dovodi do zamene pojedinačnih aminokiselina u citokromu b ili dovodi do abnormalno kratkog proteina. Ove citohromske promene sprečavaju stvaranje kompleksa III, ozbiljno smanjujući aktivnost kompleksa i oksidativnu fosforilaciju. Oštećenje skeletnih mišića ili drugih tkiva i organa uzrokovano nedostatkom ćelijske energije dovodi do simptoma nedostatka mitohondrijskog kompleksa III.

Mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza i stanje slično moždanom udaru (MELAS)

Mutacije u najmanje pet gena u mitohondrijskoj DNK, MT-ND1 , MT-ND5 , MT-TH , MT-TL1 i MT-TV , mogu prouzrokovati karakteristične znake mitohondrijske encefalomiopatije, laktacidoze i epizode slične moždanom udaru (eng. mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, skr. MELAS). Neki od ovih gena daju uputstva za sintezu proteina koji su deo velikog enzimskog kompleksa, zvanog kompleks I, koji je neophodan za oksidativnu fosforilaciju. Ostali geni daju uputstva za pravljenje tRNK molekula koji su neophodni za proizvodnju proteina unutar mitohondrija.

Jedna određena mutacija gena MT-TL1 izaziva više od 80 procenata svih slučajeva MELAS-a. Ova mutacija, napisana kao A3243G, zamenjuje nukleotid adenin nukleotid gvanin na položaju 3243 u MT-TL1 genu.

Mutacije koje uzrokuju MELAS smanjuju sposobnost mitohondrija da stvaraju proteine, koriste kiseonik i stvaraju energiju. Istraživači nisu utvrdili kako promene u mitohondrijskoj DNK vode do specifičnih znakova i simptoma MELAS-a. Zbog toga se nastavljaju istraživanja efekata mutacija gena mitohondrija u različitim tkivima, posebno u mozgu.