Onkogenetika
Onkogenetika je nauka koja se bavi proučavanjem genetike kancera.
Sadržaj
Genetička uslovljenost kancera
Ponašanje jedne normalne ćelije mora biti usaglašeno i usmereno u korist organizma kao celine. Svaka promena u somatskoj ćeliji koja bi dovela do njenog ubrzanog razmnožavanja na račun ostalih ćelija ugrožava opstanak čitavog organizma. To je upravo ono što se događa kod tumora.
Ćelije kancera (neoplastične ćelije - naziv potiče od gr. neoplasia, što znači novi rast) se odlikuju time što se one i njihovo potomstvo razmnožavaju uprkos normalnim mehanizmima koji to ograničavaju i sprečavaju. Nakontrolisanim deobama nastaju milijarde ćelija kancera. To im daje sposobnost da se prošire i izvrše kolonizaciju teritorija koje inače pripadaju nekim drugim ćelijama. U kulturi ćelija one postaju besmrtne i mogu se neograničeno deliti. U tome se suštinski razlikuju od normalnih ćelija koje se kroz određeno vreme zaustavljaju u rastu i umiru.
Tumorske tvorevine mogu biti dvojake:
a) dobroćudne (beningne), koje rastu do određene veličine i grupisane su u jedinstvenu masu koja se hirurškim putem može odkloniti;
b) zloćudne (maligne), koje karakteriše neograničen rast i širenje na okolna normalna tkiva, a preko krvi, limfe i likvora maligne ćelije dospevaju i u druge delove organizma (metastaze).
Kancer je monoklonskog porekla, potiče od jedne ćelije koja se transformisala (promenila) čime je stekla niz novih osobina, od kojih su najupadljivije brzi rast i nekontrolisana deoba. Malignim promenama su najčešće zahvaćene ćelije koje nisu potpuno diferencirane (zrele) i koje su sposobne za deobu, kao što su ćelije kože, koštane srži, epitela creva i dr.
Protoonkogeni
Suštinska razlika između normalne i maligne ćelije je u promeni specifičnih veoma starih gena nazvanih protoonkogeni. To su normalni geni prisutni u genomu svake ćelije. Oni upravljaju životnim procesima u ćeliji, ali mogu i da izazovu malignu promenu ćelije. Delovanjem različitih činilaca (kancerogena) ovi korisni geni mogu da se izmene i postanu onkogeni (geni sposobni da izvrše malignu transformaciju ćelije). Priroda je ostavila u genomu tako potencijalno opasne gene zato što su oni jako važni – upravljaju ćelijskom deobom, diferencijacijom i programiranom ćelijskom smrću.
Mehanizmi kojima se normalan protoonkogen može da preobrati u okogen dele se na viralne (delovanje virusa) i neviralne (promene u genetičkom materijalu, odnosno, genske mutacije i hromozomske aberacije).
Neviralna aktivacija protoonkogena
Prva uzajamna povezanost između hromozomske aberacije i malignog oboljenja utvrđena je kod bolesnika sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Kod njih je otkriven jedan mali hromozom nazvan Filadelfija hromozom (Ph+). On nastaje translokacijom između hromozoma 9 i 22 (9/22). Ovom translokacijom se izmeni struktura i funkcija protoonkogena jer se on sa svog normalnog položaja na hromozomu 9 premešta na hromozom 22.
Virusi kao onkogeni činioci
Virusi su organizmi koji nemaju ćelijsku građu (subcelularni su). Sastoje se najčešće od samo dva dela nukleinske kiseline i proteina. Svaki virus sadrži samo jednu vrstu nukleinske kiseline pa se prema tome razlikuju dva osvovna tipa virusa: DNK virusi i RNK virusi (retrovirusi). Oba tipa virusa imaju sposobnost da svoju nukleinsku kiselinu ugrade u DNK domaćina. Ugradnjom u DNK domaćina oni mogu izazvati pojavu kancera na dva osnovna načina:
a) virusna nukleinska kiselina sadrži onkogen i ugradnjom u DNK domaćina on izaziva pojavu kancera;
b) virus ne sadrži onkogen, ali se ugrađuje neposredno uz neki protoonkogen domaćina i dovodi do negove promene u onkogen.
Sasvim je jasno kako se DNK virus ugrađuje u DNK domaćina, međutim, kako to ostvaruju RNK virusi potrebno je dodatno objasniti. RNK virusi koriste poseban enzim (reverznu transkriptazu) koji RNK virusa prepisuje u DNK da bi se zatim ona ugradila u DNK domaćina.
Tumor-supresorski geni
Tumor-supresorski geni zaustavljaju nekontrolisane deobe ćelija i time sprečavaju rast tumora . U ćelijama tumora ti geni su mutirali. Mutacije se ispoljavaju kao recesivne. To znači da obe kopije gena moraju da mutiraju, odnosno, postanu neaktivne kako bi dejstvo ovih gena prestalo. Tada dolazi do promena normalnih ćelija u ćelije kancera. Najpoznatiji tumor-supresorski gen, prisutan u oko 50% ćelija ljudskih kancera, je p53 . Gen p53 kodira protein koji sprečava deobu ćelija. Kada dođe do mutacije gena p53, protein za blokadu ćelijskih deoba se ne stvara pa se ćelije nekontrolisano dele i razvija se tumor. Zbog značaja ovog gena u sprečavanju pojave kancera nazvan je čuvarom genoma.
Geni mutatori
Treća grupa gena, geni mutatori ne utiču direktno na preobražaj normalne ćelije u malignu, već njihovim mutacijama dolazi do povećavanja spontanih mutacija drugih gena. Slično tumor-supresorskim genima i njihove mutacije se ispoljavaju kao recesivne, odnosno, obe kopije gena moraju da postanu neaktivne.
Faktori sredine i kancerogeneza
Primarna greška koja uzrokuje razviće kancera nastaje u genomu (somatska mutacija). Primarna mutacija može nastati spontano ili je izazvana različitim spoljašnjim činiocima: virusima, lekovima, različitim hemijskim materijama, UV zračenjem, jonizujućim zračenjem.
O delovanju spoljašnjih faktora na povećanu pojavu raka govorilo se mnogo pre nego što se znalo da je nasledna osnova DNK i da ona može da mutira. Bilo je zapaženo da ljudi koji su tokom većeg dela dana izloženi UV zračenju (npr. moreplovci) ili jonizujućem zračenju (radiolozi) češće dobijaju rak kože, leukemiju ili druge oblike raka.
Šezdesetih godina prošlog veka dokazano je da se u duvanskom dimu nalazi radioaktivni polonijum u količinama koje mogu da izazovu rak pluća. Sva dalja ispitivanja pokazala su da je rak pluća daleko češći kod pušača nego kod nepušača. Povećena učestalost ovog oboljenja uslovljena je i velikim zagađenjima vazduha.
Danas se smatra da su hemijske materije najčešći kancerogeni. Dokazano je da su skoro svi analizirani kancerogeni istovremeno i mutageni. Hemijski kancerogeni izazivaju rak direktnim delovanjem na DNK. Veliki je spisak ovakvih materija koje su u svakodnevnoj ljudskoj upotrebi preko hrane ili pića.
Različite vrste zračenja mogu da dovedu do grešaka u naslednom materijalu. Kao primarna greška, posle delovanja jonizujućeg zračenja, nastaje prelom hromozoma. Oštećeni krajevi hromozoma nisu stabilni (nemaju telomere) usled čega dolazi do različitih strukturnih aberacija hromozoma. Neke od tih aberacija mogu da podstaknu malignu transformaciju ćelije. UV zraci oštećuju samo jedan lanac DNK pa se takve greške najčešće uspešno poprave reper-mehanizmima. Ako su mehanizmi popravke nedovoljno efikasni zbog neke nasledne mutacije, onda ta mutacija može da bude predispozicija za razvoj raka.
Razviće kancera
Ćelije raka predstavljaju za imunološki sistem organizma strano telo, jer sadrže specifične antigene koje nemaju normalne ćelije. U početnim stupnjevima, kada se u organizmu pojavljuju pojedinačne ćelije raka, imuni sistem reaguje stvaranjem antitela protiv antigena tih ćelija. Antitela sprečavaju rast tih ćelija. Do pojave raka ipak može doći, verovatno, na jedan od dva načina. Prvi način je da se pojavljuju ćelije raka koje sadrže antigene markere na koje odbrambeni mehanizam organizma ne deluje. Druga mogućnost je da u organizmu postoje slična antitela koja sprečavaju imuni sistem da zaustavi rast tumora.
- Tucić, N, Matić, Gordana: O genima i ljudima, Centar za primenjenu psihologiju, Beograd, 2002.
- Marinković, D, Tucić, N, Kekić, V: Genetika, Naučna knjiga, Beograd
- Tatić, S, Kostić, G, Tatić, B: Humani genom, ZUNS, Beograd, 2002.
- Matić, Gordana: Osnovi molekularne biologije, Zavet, Beograd, 1997.
- Ridli, M: Genom - autobiografija vrste u 23 poglavlja, Plato, Beograd, 2001.
- Prentis S: Biotehnologija, Školska knjiga, Zagreb, 1991.
- Dumanović, J, marinković, D, Denić, M: Genetički rečnik, Beograd, 1985.
- Kosanović, M, Diklić, V: Odabrana poglavlja iz humane genetike, Beograd, 1986.
- Lazarević, M: Ogledi iz medicinske genetike, beograd, 1986.
- Švob, T. i sradnici: Osnovi opće i humane genetike, Školska knjiga, Zagreb, 1990.
