Ahondroplazija

Osobe sa ahondroplazijom

Ahondroplazija je oblik patuljastog rasta, oboljenje koje se nasleđuje autozomno-dominantno. Dominantna mutacija gena na autozomnom hromozomu 4 uzrokuje jako skraćene kostiju udova, dok su kosti trupa normalne, a lobanja povećana sa izbačenim čelom. Osobe su normalne inteligencije i dužine života. Izraženo je odmah po rođenju. Učestalost ove bolesti je kod jednog na 15.000 do 40.000 novorođenčadi.

Beba sa ahondroplazijom: velika glava, normalan trup, skraćeni udovi, trograni prsti šake

Klinička slika

Ahondroplazija je posledica poremećaja u razvoju kostiju. Iako sam naziv bukvalno znači bez hrskavice, problem nije u formiranju hrskavice već u njenoj transformaciji u kosti (proces okoštavanja), naročito dugih kostiju ruku i nogu.

Sve osobe su niskog rasta.Prosečna visina odraslog muškarca je 131 cm, a žene 124 cm. Kosti trupa su normalne dužine dok su kosti udova skraćene, posebno kosti nadlakta i butne kosti. Pored toga pokreti lakatnog zgloba su ograničeni. Prsti su obično kratki i domali i srednji prst mogu da se razilaze što šakama daje trograni (trozub) izgled. Glava je uvećana (macrocephaly) sa istaknutim čelom.

Zdravsveni problemi osoba sa ahondroplazijom su:

• disanje se usporava ili zaustavlja na kratko vreme (apnea)
• gojaznost
• infekcije uha
• lordoza (deformitet kičmenog stuba koji predstavlja povećanje lumbalne krivine)
• u odraslom i starijem dobu se javljaju bolovi u leđima što može prouzrokovati teškoće u hodanju

Ahonroplazija je najčešći oblik patuljastog rasta. Javlja se sa učesatalošću od 1:15.000-40.000 novorođenčadi.

Mutacija FGFR3 gena

Bolesni roditelji, heterozigoti mogu dobiti zdravo dete sa verovatnoćom od 25%

Kada je samo jedan roditelj oboleo, verovatnoća rađana zdravog deteta je 50%

Najčešći uzrok ahondroplazije je mutacija gena FGFR3 koji se nalazi na kratkom kraku hromozoma broj 4. Gen FGFR3 kodira receptore faktora rasta fibroblasta (FGFRs - Fibroblast Growth Factors Receptors). Faktori rasta fibroblasta imaju ulogu u deobi ćelija, njihovoj migraciji i diferencijaciji za vreme embriogeneze. Ovi faktori se nalaze van ćelija i procesom signalizacije (signalne transdukcije) preko transmembranskih receptora regulišu deobu i digferencijaciju ćelije. Mutacija se dešava na transmembranskom (TM) domenu ovog gena ili jako blizu njega i dovodi do zamene aminokiseline glicin aminokiselinom arginin. Arginin se inače nikada ne nalazi u ćelijskoj membrani zdravih osoba. Koji je mehanizam delovanja ove mutacije na poremećaj u razviću skeleta udova nije sasvim razjašnjen.

Nasleđivanje

Bolest se nasleđuje autozomno dominantno i gen ima potpuno probojnost (penetrantnost), zbog čega se uvek manifestuje kod heterozigota (genotip Aa, mutacija je prisutna samo na jednom hromozomu 4). Homozigoti (imaju na oba hromozoma 4 ovu mutaciju) imaju jako poremećen razvoj kostiju pa su najčešće mrtvorođeni ili umiru brzo nakon rođenja od respiratorne insuficijencije.

Oko 20% osoba sa ahondroplazijom je na ovaj način nasledilo mutaciju od svojih roditelja, dok ostalih 80% su imali roditelje normalne visine (zdrave). Kod njih se javila nova mutacija FGFR3 gena u toku gametogeneze roditelja. Sve nove mutacije gena dešavaju se na hromozomu 4 koji potiče od oca pa je stopa mutacije 1 : 10.000 kod spermatogeneze. Koliko se za sada zna nove mutacije se ne dešavaju u oogenezi.

Mendelova pravila nasleđivanja

Na autozomno-dominantan način nasleđivanja mogu se primeniti Mendelova pravila nasleđivanja.

Tako, ako su u braku obolele osobe i obe su heterozigoti za gen koji determiniše to oboljenje, onda se u potomačkoj F1 generaciji javljaju dva fenotipa – oboleli i zdravi potomci u odnosu 3:1, s napomenom da je homozigotna kombinacija dominantnih alela (A*A*) najčešće letalna (šema A). Ako su u braku obolela osoba, koja je heterozigot, i zdrava osoba onda se u F1 generaciji javljaju oboleli i zdravi potomci u odnosu 1:1 (50% : 50%)- šema B.

Za više podataka pogledati Autozomno-dominantno nasleđivanje

Literatura

• Emeri, Alan, E. H (2009):Emerijevi osnovi medicinske genetike, Data Status, Beograd
• Tucić, N, Matić, Gordana: O genima i ljudima, Centar za primenjenu psihologiju, Beograd, 2002.
• Marinković, D, Tucić, N, Kekić, V: Genetika, Naučna knjiga, Beograd
• Tatić, S, Kostić, G, Tatić, B: Humani genom, ZUNS, Beograd, 2002.
• Matić, Gordana: Osnovi molekularne biologije, Zavet, Beograd, 1997.
• Ridli, M: Genom - autobiografija vrste u 23 poglavlja, Plato, Beograd, 2001.
• Prentis S: Biotehnologija, Školska knjiga, Zagreb, 1991.
• Dumanović, J, marinković, D, Denić, M: Genetički rečnik, Beograd, 1985.
• Kosanović, M, Diklić, V: Odabrana poglavlja iz humane genetike, Beograd, 1986.
• Lazarević, M: Ogledi iz medicinske genetike, beograd, 1986.
• Švob, T. i sradnici: Osnovi opće i humane genetike, Školska knjiga, Zagreb, 1990

Snežana Trifunović, dipl. biolog