Blumov sindrom

Seminarski rad

Blumov sindrom je retko autozomno-recesivno oboljenje, koje se ispoljava ranom pojavom raznih tumora.

Sadržaj

1 Uvod
2 UOPŠTENO O TUMORIMA I MALIGNOJ TRANSFORMACIJI
3 CITOGENETIČKI NALAZ
4 KLINIČKI SLUČAJEVI U MEDICINSKOJ PRAKSI
5 UKRATKO O SAVETOVANJU PACIJENATA
6 ZAKLJUČAK
7 Slike pacijenata sa Blumovim sindromom
8 LITERATURA

Uvod

Ćelija sa svim svojim osobenostima, i dalje je pod velom tajne, što se tiče nekih njenih specifičnih biohemijskih, odnosno, fizioloških, ali i patoloških procesa i pojava. Naravno, poznat je kompletan ćelijski život, koji obuhvata deobu ćelija, kao i njihovu pripremu za, istu, odnosno, interfazu. Pri tome su poznati mehanizmi mitoze – deobe somatskih (telesnih) ćelija, i mejoze – nastanka generativnih (polnih) ćelija, ili gameta. Tako se zna i za faze ovih deoba, a koje su: profaza, metafaza, anafaza i telofaza, s tim što se kod mitoze, pomoću, istih, kompletira deoba, a kod mejoze je potrebna još jedna ,,serija’’, istih, uzastopnih promena (pri čemu razlikujemo mejozu I – redukcionu deobu sa profazom I, i njenim podfazama: leptotenom ili leptonemom, zigotenom ili zigonemom, pahitenom ili pahinemom, diplotenom ili diplonemom ili diktiotenom, i dijakinezisom, onda, metafazom I, anafazom I i telofazom I, ali i mejozu II – ekvacionu mitozu, sa profazom II, metafazom II, anafazom II i telofazom II). I pre mitoze, ali i pre mejoze (i to, i 1. i 2.) mora nastupi interfaza, sa svojim fazama: presintetičkom – G1, sintetičkom – S, i postsintetičkom – G2, u kojima će ćelija narasti, replikovati svoje monohromatidne hromozome i završiti transkripcije i translacije.

Za više podataka pogledati Ćelijski ciklus

Kako se radi o veoma složenim i finim dešavanjima, uviđa se da nema mnogo mesta za grešku. Međutim, kada se greške dogode (bilo na telesnim hromozomima – autozomima, i/ili na gonozomima – polnim hromozomima), one mogu uzrokovati poremećaje organizma (ukoliko se radi o somatskim mutacijama gena i aberacijama hromozoma), ili nefukcionalne i izmenjene spermatozoide i/ili jajne ćelije (kada se radi o gametskim genskim mutacijama i hromozomskim - ploidijama), pri čemu se, nakon njihovog spajanja i fertilizacije (oplođenja), takođe, mogu dobiti aberantni organizmi, znatno izmenjenog fenotipa od normalnog. Naravno, mikro- i makrolezije nikada neće indukovati, na primer, gametogenezu telesnih ćelija, pri čemu bi se, ponovo, na primer, od epitelnog tkiva kože stvorili zreli spermatozoidi! Ipak, do ,,zastranjivanja’’, svakako, može doći, a kada se to desi, najčešće se govori o pojavama neoplazmi, odnosno, tumora (raka). Međutim, postoje i izvesna ,,genetička stanja’’ izazvana mutacijama (moguće, već u gametima), koje se prenesu na potomstvo, i kod, istog, izazivaju promene na somatskim ćelijama izraženih nepravilnim, i acentričnim, anastralnim (,,nesimetričnim’’) mitozama. Takođe, veoma često, združeno ovoj patologiji, javlja se i ,,zakazivanje’’ sistema za popravku DNK (,,repair mehanizama’’), koji dodatno, otežava mogućnost ispravljanja novonastalih greški u aficiranim nukleinskim kiselinama. S obzirom da ovakva patofiziologija obuhvata čitav splet subjektivnih simptoma i objektivnih znakova kod osoba pogođenih odgovarajućom mutacijom, logično je da se, zapravo, radi o sindromu, i to Blumovom (engl. Bloom’s syndrome; lat. Syndroma Bloom). Ovaj sindrom nije jedini takvog tipa, ali najkarakterističniji je, jer dolazi do formiranja izraslina po čitavom telu, dok su one, kod drugih sindroma, sličnih etiologija, lokalizovane, uglavnom na vidljive organe, direktno izloženih spoljnim uticajima (kao na primer, koži).

U stvari, može se smatrati da se kod priče o Blumovom sindromu, zapravo govori o benignim (dobroćudnim) i malignim (zloćudnim) tumorima tela, pre nego, o anatomskim malformacijama određenih organa i/ili delova tela. Nailazimo na još jednu specifičnost. Poznato je, kako je već rečeno, da mutacije somatskih ćelija vode stvaranju tumora, a da oni mogu, kao takvi, biti benigni, ili maligno transformisani (pri čemu dolazi do sekundarnih metastaza). Međutim, u slučaju Blumovog sindroma, radi se, iako čudno, o ,,primarnim metastazama’’, odnosno, o ,,naslednim, urođenim’’ brzo nastupajućim tumorima, koji lako maligno proliferišu. U svakom slučaju, radi se o retkom oboljenju, a koje, opet, za posledicu ima jednu od, danas najrasprostanjenijih bolesti, karcinom. A, ponavljamo se, sve kreće od inekvalne ćelijske deobe, i to mitoze, koja postaje uni- ili monopolarna (nedostaje jedan par centriola, jedan centrozom ili aster), ili tripolarna (jedan par centriola je u višku, tj. jedan centrozom ili aster), ili, prosto rečeno, sve samo ne ,,normalna’’ (sl. 1.).

Nije strana ni pojava još većeg broja deobnih ravni, pri čemu se javljaju pluri- i multipolarne mitoze (sl. 2.).

Međutim, ćelijske deobe mogu biti ,,zbunjene’’, odnosno, poremećene i većim brojem nukleolusa (jedarceta) koji se stvaraju na sekundarnim konstrikcijama hromozoma. Pri tome govorimo o patološkoj amitozi, izmenjenoj direktnoj deobi, iako se radi o načinu deobe i raznožavanja najprostijih jednoćelijskih organizama (monera i protista). Vrlo je verovatno da kod ovih stanja ne dolazi do inaktivacije prekobrojnih X hromozoma (kod žena, ,,super ženki’’, Klinefelter muškaraca, ,,super mužjaka’’, ...), koji, u stvari, čine Barova tela (fakultativni heterohromatin), čime se svako jedarce smatra budućim potomkom i ,,početkom’’ novog karcinoma (sl. 3.).

Iz priloženog se vidi da, generalno, materija podrazumeva detaljno udubljivanje u citogenetiku, i to, patohistološku, a čiji je uzrok, određena genotoksikologija sa tumorima kao posledicom (Blumov sindrom ne treba mešati sa embrionalnim tumorima, koji su urođeni, kongenitalni).

UOPŠTENO O TUMORIMA I MALIGNOJ TRANSFORMACIJI

S obzirom da je Blumov sindrom i genetičko, ali i onkološko oboljenje, treba se upoznati, makar u najopštijem, i sa tumorima i karcinogenezom, kao posebnim entitetima. Naime, pre nastanka samog tumora ima nekoliko ćelijskih stadijuma koji mu prethode, i koji svedoče o poremećenom prometu materije i energije unutar ćelija. Konačna ,,involucija’’ ćelije, odnosno, njeno uprošćavanje i gubitak esencijalnih organela ima za posledicu pojavu tumora. Radi se o benignim, dobroćudnim tumorima. Međutim, ako se ,,dezorganizacija’’ ćelije nastavi, i ako nije prestalo dejstvo štetnih noksi (uticaja koji dovode do lezija), ćelija se dalje metamorfozira, i postaje maligna. Ovako nastaje zloćudni tumor, ili rak. Njegova agresivnost, dalje, omogućava diseminaciju i migraciju kanceroznih ćelija krvotokom, limfotokom, i ,,trenjem’’, pri čemu se i javlja fenomen metastaze (,,galopiranja’’). Takođe, kada se radi o malignom tumoru, on može voditi poreklo od neepitalijalnih tkiva, kada govorimo o sarkomima, ili od epitela, kada imamo karcinome (benigni tumori su ,,-omi’’). Međutim, ono što tumore, dodatno, čini efikasnim (pogotovo zloćudne) jeste njihovo brzo nastupanje i širenje, i to učestalim deobama. Druga stvar je njihova, više nego, odlična vaskularizacija, zašto i mnogi predstavljaju problem po odstranjivanje, tj. inoperabilni su (pogotovo hemangiomi, vaskularni ili tumori krvnih sudova). Sva ova dešavanja su, u stvari, odgovorna za opšte slabljenje organizma. Interesanto je još i to, a to često odsustvuje unutar patološke i onkološke literature, kako je rak nazvan baš tako? Radi se o mikroskopskom izgledu kancerozne ćelije koja vrši metastazu na drugu, njoj bliskoj, a koja nalikuje na račića sa kleštima.

CITOGENETIČKI NALAZ

Simptomatologiju Blumovog sindroma objasnićemo jedino ispravnim postupkom, postupkom koji odgovara proučavanju svake bolesti (u humanoj medicini, veterini, fitopatologiji), bilo ona genetička (hereditarna) ili ne.

Slika 4. Parcijalni humani idiogram (hromozom 15)

DEFINICIJA

Blumov sindrom je retko autozomno-recesivno oboljenje, koje se ispoljava ranom pojavom raznih tumora.

NOMENKLATURA

Blumov sindrom (Bloom-Torre-Machacek syndrome, ili Bsyn), otkriven je i opisan od strane njujorškog dermatologa dr David Bloom-a, 1954. godine.

ETIOLOGIJA I PATOFIZIOLOGIJA

Uzrok Blumovog sindroma je autozomno-recesivna mutacija na dugom (jedinom) kraku 15. telesnog akrocentrika (15q26). Mutacija uslovljava poremećen mehanizam reparacije DNK (,,repair, reper mehanizam’’), jer je neefikasan jedan od njegovih enzima (DNK-polimeraza). Zbog iste, takođe, hromozomi su skloni, sada, drugim anomalijama: podložni su delecijama, razmenama nehomologih delova, rekombinacijama sestrinskih hromatida, ... (sl. 4.).

Neke konsekvence (posledice) mutacije su pojava endoreduplikacije i endomitoze, što i jesu jedni od faktora nastanka tumora, ali i aberacije hromozoma u vidu dicentrika, koji, takođe, ne pomažu normalno odvijanje ćelijskog ciklusa i deobe (sl. 5.).

Ovim hromozomskim promenama, često se ,,pridružuju’’ i hromozomski prekidi i ,,gap-ovi’’, ili ,,pukotine’’ (sl. 6.).

Međutim, glavni uzrok čitave ,,hromozomopatologije’’ jeste fotoosetljivost ćelija (DNK, hromozoma) na Sunčevo ultravioletno (UV) zračenje. Kako je koža najizloženija uticaju Sunca, logično je i da je, ista, u najvećem broju slučajeva, pogođena sindromom, odnosno, malignim melanomom. Ali tu nije kraj etiologiji oboljenja (misli se na pojavu tumora). Naime, i drugi genotoksični uticaji (pogotovo hemijski) mogu kod ovog sindroma, dodatno, narušiti genetički materijal i prouzrokovati maligne promene.

To mogu biti, čak, i agensi prirodnog porekla, kao što su nitrozamini (uobičajeni sastojci duvana i duvanskog dima); ali i farmaceutska sredstva, kao citostatici: Endoxan®, Chlorambucil®, Mitomycin C®, Oncovin® (Vincristin®), Eldisin®, ili anestetici: divinileter, fluoreksen, etilvinileter; pa i kontraceptivi: pojedini estrogeni i progestini (metaboliti dietilstilbestrola i medroksiprogesteron acetata, od kojih se, poslednji, javlja kao aktivna supstanca kontraceptiva), d-norgestrel, etenil-estradiol, kao i nekoliko steroidnih hormona koji, standardno, ulaze u sastav oralnih kontraceptiva (estradiol-17ß, estriol, etinil estradiol); naravno, pesticidi: derivati akridina (posebno veći broj preparata na bazi antrakvinona); pa čak i genotoksični agensi hrane: etilnitrozourea (jedinjenje iz grupe, već pominjanih, nitrozamina), veštački zaslađivači u vidu saharina i različitih agenasa iz grupe ciklamata (kalcijumove ili natrijumove soli cikloheksilamina i hidroksicikloheksilamina), nitrofurani; vode: kao što je njena organska (kisela, ali i neutralna) frakcija uzoraka Beograda (Zimonjić i sar., 1986., 1989.-b); šta više, ni kozmetička sredstva nisu bezazlena po ovom pitanju, kao pojedini sastojci boja za kosu: 2-nitro-p-fenilendiamin (2-NPPD), 4-nitro-o-fenilendiamin (4-NOPD). A od svih njih, prednjači zračenje (uključujući i jonizujuće, pored ultraljubičastog), koji, u stvari, izazivaju razmene sestara hromatida , a ove pojavu i nastanak tumora, što i jesu glavne odlike ,,Bluma’’.

KLINIČKA SLIKA I PATOANATOMSKI NALAZ

Za Blumov sindrom je najkarakterističnija pojava razmene delova (engl. ,,crossing-over-a’’) sestrinskih hromatida (engl. SCE – sister chromatid exchange = RSH – razmena sestrinskih hromatida), koja se, inače, ne dešava, ili se događa veoma retko (sl. 7.).

RSH mogu uzrokovati i virusne i bakterijske infekcije, kao i maligne bolesti, same po sebi. Za sindrom može biti karakteristična i pojava pirimidinskih dimera (TT, CC) u DNK, s obzirom da je ova mutacija česti pratilac dejstva UV radijacije (sl. 8.).

Ovo je, tako još jedna posledica ,,Bluma’’ (i nefunkcionalnosti DNK i njenih mehanizama popravke), koja dovodi do tumora (poglavito kože, koja je najviše pogođena sunčevim zračenjem). Logično, što više ima aberacija i mutacija, i u što većem broju ćelija, neoplazme će biti češće i malignije. Kao takve, naglašeno je, najviše će zahvatiti kožni sistem, i to one delove koji su u direktnom kontaktu sa spoljašnjom sredinom, nalik koži lica i ruku, tačnije, šaka (sl. 9.).

Tako se na licu i glavi (a i ostalim delovima tela) javlja teleangiektatični eritem (proširenje krvnih sudova), praćen hiperpigmentacijom, hipopigmentacijom (Cafe-au-lait fleke = fleke boje bele kafe, vitiligo), a sama lobanja je dolihocefalična (izdužena), sa špicastim nosem i mikrognatijom (mikrognacijom). Često su oboleli niskog rasta, smanjene inteligencije, i visokog i tankog glasa (s obzirom da se radi o mladim ljudima, deci, koja, retko, dožive starost). Bolest prate i sistemski poremećaji u vidu dijabetesa, hipogonadizma, infertiliteta (neplodnosti), slabog imuniteta, .... Tumori se javljaju rano, a, najčešće, se (pored tumora kože lica) radi o tumorima digestivnog tubusa, kao što je rak sluzokože usne duplje, rak jednjaka, adenokarcinom debelog creva, ali mogući su i tumori limfnih organa, limfomi, a česta je i pojava leukemija (videti priloge, sa kraja rada).

DIJAGNOZA

Ova hromozomopatija je dijagnostikovana kod Aškenazi Jevreja, i Japanaca, kod kojih se javlja sa frekvencijom od 2/105 (0,00002 %). Do sada, registrovano je 168 slučajeva u Registru Blumovog sindroma. To je učinjeno detektovanjem mutacije gena BLM, na genskom lokusu 15q26.1. Takođe, novija istraživanja zapažaju i prisustvo mikrojedara u ćelijama osoba sa Blumovim sindromom, što, takođe, doprinosi postavljanju dijagnoze (sl. 10.).

Pojavu ,,malih nukleusa’’ mogu izazvati i citostatici, kao Citosine arabinosid® ili anasetetici, nalik halotanu, i metoksifluranu, čiji značaj treba sugerisati pacijentu tokom ,,intervjua’’. Naravno, kod onih za koje postoji sumnja da boluju od Blumovog sindroma, uvek se traže i razmene sestara hromatida.

Međutim, ono što je zabrinjavajuće, jeste to da su heterozigoti (nosioci recesivnog mutiranog alela), nedektabilni (neprepoznatljivi) citogenetičkim pretragama. Zato se u dijagnostikovanju koristi i klinička slika, a anamnezom se dobijaju podaci o fotosenzitivnosti i rekurentnim tumorima.

To nije uvek precizan način dobijanja dijagnoze, pogotovo, jer postoje slični sindromi, sa istovetnim patologijama: Rotmund-Tomsonov sindrom, kseroderma pigmentozum (Xeroderma pigmentosum), Fankonijeva anemija, ataksija-teleangiektazija, Kokejnov sindrom, trihodistrofija (što se tiče otkaza reparativnih mehanizama DNK, tu je i progerija prematura – prerano starenje). , , U svakom slučaju, genetički markeri predstavljaju tzv. ,,zlatni standard’’ u otkrivanju Blumovog sindroma, pa tek onda dolazi metoda genealogije.

TERAPIJA

Blumov sindrom je neizlečiv, ali se tretira. Boljitak prognoze ide u korak sa vremenom otkrivanja oboljenja. Lečenje podrazumeva hirurško (radikalno), hemioterapijsko (konzervativno), i radijaciono (neinvazivno) tretiranje nastalih tumora (karcinoma). Takođe, pacijenti se ne smeju izlagati Sunčevom zračenju, niti drugim genotoksičnim agensima koji mogu provocirati maligne transformacije (ukoliko se istorijom bolesti utvrdi da im je bolesnik bio izložen, isti se, dalje, od toga mora distancirati). Mora se voditi računa i o nastanku komplikacija, a ostala nega podrazumeva simptomatsku terapiju. Uvek su u opticaju i anelgetici, pa i sedacija pacijenata koji su u agonalnim kolikama (bolovima). Veliki značaj imaju i psihijatrijske konsultacije. Otkrivanje sindroma ima i preventivni karakter, jer se tako potomstvo može intrauterino testirati. Pacijenti sa Blumovim sindromom ne bi smeli biti donori organa (i/ili krvi), zbog mogućnosti potencijalnih maligniteta transplantata u telima recipijenata.

PROGNOZA

Oboleli od Blumovog sindroma, najčešće, tek što dožive polnu zrelost, umiru. Prosečni životni vek je, oko, 20-ak godina. 1/3 pacijenata umire do 24 godine života (najmlađi je imao 1 godinu, a najstariji 49), a 2/3 bolesnika bivaju živi do 22 godine. I tu veliki značaj ima rano otkrivanje bolesti, jer se oboleli mogu opredeliti da li hoće prolaziti kroz mukotrpne tretmane lečenja raka (koji ne osiguravaju oporavak), ili, ipak, žele što više dobiti na vremenu.

KLINIČKI SLUČAJEVI U MEDICINSKOJ PRAKSI

Blumov sindrom, kao i druge autozomno-recesivne genopatije, nasleđuju se Mendelovim pravilima, monohibridnog, ukrštanja (1. pravilo razdvajanja, 2. slobodnog kombinovanja, i 3. dominantnosti / recesivnosti). To nam dosta pomaže i u izradi genealoških (rodoslovnih) stabala, gde se prati nasleđivanje gena, nakon javljanja probanda (propozitusa, propozite), odgovarajućem Institutu, a radi predviđanja statusa potomstva (sl. 11.).

Da se radi o autozomalno-recesivnoj mutaciji govori potomstvo poreklom od fenotipski zdravih roditelja, ili čitavo potomstvo bolesno, jer su oba roditelja bolesna (homozigoti), kao i nepostojanje značajnije razlike o učestalosti oboljenja u odnosu na pol. Takođe, nema razlike u polovima ni kod prenosioca recesivnog alela (heterozigota), a broj aficiranih, u okviru jedne generacije, je mali (ili ih uopšte nema u nekim od generacijama), što upućuje na horizontalno prostiranje sindroma. Isto tako, može se desiti da je jedan od roditelja zdrav, a drugi oboleo, i da imaju samo zdravu decu (tada je zdrav dominantni homozigot, oboleli recesivni homozigot, a deca su heterozigoti). Kada se desi da je jedna roditelj zdrav, a drugi oboleo, i da, isti, imaju i zdravu i bolesnu decu, onda se ne može sa sigurnošću tvrditi da li se radi o recesivnom, ili, ipak, dominantnom nasleđivanju (u svakom slučaju, tada je jedan roditelj heterozigot, a drugi recesivni homozigot, dok je u potomstvu fenotipski odnos 50 : 50 % = zdravi : oboleli). Načelno, o kojim god da se generacijama radilo (P – parentalnoj, ili Fn – filijalnim), zdravi će biti dominatni homozigoti (AA), ,,blumovci’’ recesivni homozigoti (a*a*, ili, samo, aa), pri čemu su heterozigoti fenotipski zdravi, ali prenosioci aberantnog gena (Aa*, ili Aa).

UKRATKO O SAVETOVANJU PACIJENATA

Do sada je poznato > 600 autozomno-recesivnih malformacija i poremećaja, uključujući Blumov sindrom. Za sve njih je karakteristično, a upravo je i u tome problem, što se bolest prenosi generacijama (u heterozigotnom stanju i obliku) ne izazivajući nikave tegobe, sve dok se, odjednom, ne iskombinuju dva recesivna alela. Učestalost ovakvih događanja su, nešto, ređa nego što je to kod autozomno-dominantnih bolesti (i vezanih za pol), a i ima ih manje. Međutim, kada se ispolje, izazivaju čitav spektar simptoma, pri čemu i govorimo o sindromima. Uglavnom su to urođeni poremećaji metabolizma (enzimopatije), i njihova učestalost raste sa inbridingom (oplođenjem krvnih srodnika). U tom smislu može se predložiti sledeći savet, a koji se sastoji u genetičkoj i kariotipizaciji partnera, a koji planiraju potomstvo. To bi trebalo činiti svi, koji su u mogućnosti (zbog mutacija koje sadrže skoro svi), a pogotovo oni čiji su preci imali neko od dijagnostikovanih naslednih sindroma, ili sumnjive simptome (bilo koji odgovaraju Blumovom sindromu, ili drugim anomalijama).

ZAKLJUČAK

Iz svega navedenog, može se zaključiti da je Blumov sindrom uzrokovan protonkogenom, odnosno, onkogenom čije se negativno ispoljavanje dešava nastankom i ispoljavanjem autozomne, recesivne (homozigotne) mutacije. U stvari, preciznije je reći da je problem Blumovog sindroma nasleđivanje neefikasnosti repera, a to, za posledicu, ima pojavu tumora. Pri tome se mora imati u vidu da za ćelijsku displaziju, odnosno, neoplaziju, a, kasnije, i malignu alteraciju, nije potrebno mnogo (pogotovo ne kod sindroma ,,Bluma’’).

Tako, na primer, ćelije megakariocita (od kojih nastaju trombociti), i ovako poseduju nekoliko centrozoma (parova centriola), jer vrše više replikacija (duplikacija) DNK, u svrhu dobijanja više ćerki ćelija, od jedne – majke. Pri ovome, u megakariocitu ima više priprema u cilju mitoza, a do kojih, uopšte, ne dolazi. E, upravo se ovde, kod Blumovog sindroma može očekivati nastanak maligniteta, pod uticajima genotoksičnih faktora (najverovatnije, i najčešće, Sunčeve radijacije).

Sreća u nesreći je to što je ovakav sindrom dokumentovan, i dobro proučen. To, za sada, nije rezultovalo odgovarajućom, efikasnom i efektnom terapijom, ali dosta toga ostaje i na prevenciji. Svi smo izloženi štetnim i ,,nagrizajućim’’ agensima koji destabilizuju naše molekule (atome) i, od istih, generišu tzv. slobodne radikale, a koji deluju oksidativno na organizam, izazivajući nevidljive mutacije i vidljive aberacije hromozoma (strukturne i numeričke), a kasnije i tumore, ili teratogene gamete i potomstvo. Zato treba izbegavati, koliko god to možemo i u stanju smo, sve toksične materije, prodorne energije, i destabilizirajuća fizička polja i sile. Međutim, kako to nije uvek moguće, pogotovo ne u eri tehnološke ekspanzije, onda se treba okrenuti redovnim preventivnim lekarskim pregledima, unosom zdrave vode i hrane, bogate vitaminima, i, još bitnije, antioksidansima. A antioksidanti će nam biti, svejedno, sve potrebniji, ako ne zbog kancerogenih hemikalija i zračenja, onda zbog produženja prosečnog vremena života, a koje, takođe, sa sobom nosi svoj, donekle prirodan, danak – pojavu tumora.