Razlika između izmena na stranici „Ekstracelularna kontrola ćelijske deobe, rasta i apoptoze”

Izvor: Bionet Škola
Idi na navigaciju Idi na pretragu
(Created page with '=Uvod= Veličina jednog organa ili organizma u glavnom zavisi od ukupne mase ćelija, koja zavisi od veličine i broja ćelija. Broj ćelija dalje zavisi od broja ćelijskih deo…')
 
Red 130: Red 130:
  
 
Kontrole koje vladaju ovim procesima u odraslom organizmu su takođe slabo poznate. Kada ozleđena koža treba da zaceli kod kičmenjaka, oko 12 tipova ćelija, od fibroblasta do švanovih ćelija, mora biti regenerisano u odgovarajućem broju i na odgovarajućem mestu da bi oštećeno tkivo bilo rekonstruisano. Mehanizmi koji kontrolišu ćelijsku proliferaciju su isto tako osnovni za razumevanje kancera, bolesti u kojoj su kontrole proliferacije nepravilne.
 
Kontrole koje vladaju ovim procesima u odraslom organizmu su takođe slabo poznate. Kada ozleđena koža treba da zaceli kod kičmenjaka, oko 12 tipova ćelija, od fibroblasta do švanovih ćelija, mora biti regenerisano u odgovarajućem broju i na odgovarajućem mestu da bi oštećeno tkivo bilo rekonstruisano. Mehanizmi koji kontrolišu ćelijsku proliferaciju su isto tako osnovni za razumevanje kancera, bolesti u kojoj su kontrole proliferacije nepravilne.
 +
 +
=Literatura=
 +
 +
Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter (2007): Molecular Biology of the Cell - Fifth Edition - Garland Science
  
 
<div class="note"><center>'''Autor teksta: [[Markov Marija]]'''</center></div>
 
<div class="note"><center>'''Autor teksta: [[Markov Marija]]'''</center></div>
 
[[Kategorija:Molekularna biologija]]
 
[[Kategorija:Molekularna biologija]]

Izmena na datum 8. februar 2010. u 22:26

Uvod

Veličina jednog organa ili organizma u glavnom zavisi od ukupne mase ćelija, koja zavisi od veličine i broja ćelija. Broj ćelija dalje zavisi od broja ćelijskih deoba i smrti ćelija. Veličinu organa i tela stoga određuju tri osnovna procesa: rast ćelija, deoba ćelija i smrt ćelija. Svaki od ovih procesa regulisan je intracelularnim programima i ekstracelularnim signalnim molekulima koji kontrolišu ove programe.

Ekstracelularni signalni molekuli koji regulišu veličinu i broj ćelija su solubilni sekrecioni proteini, proteini vezani za površinu ćelije ili komponente ekstracelularnog matriksa. Faktori koji uslovljavaju rast organa i organizma mogu biti podeljeni u tri glavne klase:

  • mitogeni koji stimulišu ćelijsku deobu pre svega oslobađanjem od negativne intracelularne kontrole koja blokira napredak ćelijskog ciklusa;
  • faktori rasta koji stimulišu rast ćelija (porast mase ćelija) uslovljavajući sintezu protein i drugih makromolekula ili inhibišući njihovu razgradnju;
  • faktori preživljavanja koji uslovljavaju preživljavanje ćelija supresovanjem apoptoze.

Neki ekstracelularni signalni molekuli uslovljavaju sve ove procese, dok drugi uslovljavaju samo jedan ili dva od njih. Termin faktor rasta se stoga često koristi nepravilno za označavanje faktora koji ima bilo koju od ovih aktivnosti.

Mitogeni

Jednoćelijski organizmi imaju tendenciju da rastu i dele se što brže mogu, pri čemu brzina njihove proliferacije zavisi najviše od toga koliko su im nutrienti dostupni. Ćelije višećelijskih organizama, međutim, dele se samo kada je organizmu potrebno više ćelija. Prema tome, da bi ćelija višećelijskog organizma proliferisala nutrienti nisu dovoljni i ćelija mora dobiti stimulatorne ekstracelularne signale u formi mitogena iz drugih ćelija, najčešće susednih. Mitogeni deluju tako što prevazilaze intracelularne kočeće mehanizme koji blokiraju napredak ćelijskog ciklusa.

Jedan od prvih identifikovanih mitogena bio je trombocitni factor rasta (PDGF) i jedan je od mnogih tipičnih mitogena otkrivenih od tada. Put njegove izolacije počeo je opažanjem da fibroblasti u posudi za gajenje proliferisu kada su snabdeveni serum, ali se proliferacija ne dešava kada su snabdeveni plazmom. Kada se krv zgruša trombociti inkorporirani u krvni ugrušak su aktivirani i oslobađaju sadržaj svojih sekretornih vezikula (Sl. 1). Sposobnost seruma da podstakne proliferaciju ćelija ukazala je da trombociti sadrže jedan ili više mitogena.

Slika 1 Trombocit sa sekretornim vezikulama

Hipoteza je potvrđena pokazivanjem da ekstrakt trombocita može poslužiti umesto seruma i stimulisati proliferaciju fibroblasta. Utvrđeno je da je ključni faktor u ekstraktu protein kasnije izolovan i nazvan PDGF. U telu PDGF oslobođen iz krvnog ugruška verovtano ima glavnu ulogu u stimulaciji deobe ćelija tokom zarastanja rana.

PDGF je samo jedan od preko 50 proteina za koje je poznato da deluju kao mitogeni. Većina ovih proteina su široko specifični faktori uključujući PDGF i epidermalni faktor rasta (EGF), koji mogu stimulisati više tipova ćelija da se dele. PDGF deluje na širok spektar tipova ćelija uključujući fibroblaste, glatke mišićne ćelije i neuroglijalne ćelije. Nasuprot se nalaze ekstremno usko specifični faktori kao što je eritropoetin koji indukuje samo proliferaciju prekursora eritrocita.

Pored mitogena koji stimulišu deobu ćelija postoje i drugi faktori kakvi su npr. neki članovi superfamilije transformišući faktor rasta-β (TGF-β), koji deluju na neke ćelije stimulišući njihovu proliferaciju, dok delujući na druge ćelije inhibišu proliferaciju ili stimulatorno deluju pri određenim koncentracijama a nhibitorno pri drugim. PDGF i mnogi drugi mitogeni imaju i druge uloge pored stimulacije ćelijske deobe - mogu stimulisati rast ćelija, preživljavanje, diferencijaciju ili migraciju u zavisnosti od okolnosti i tipa ćelija.

Odlaganje deobe ulaskom ćelija u nedeobno stanje

U odsustvu mitogenih signala za proliferaciju inhibicija Cdk (ciklin zavisne kinaze) u G1 fazi se održava i ćelijski ciklus je zaustavljen. U nekim slučajevima ćelije delom isključuju kontrolni sistem ćelijskog ciklusa i izlaze iz ciklusa u specijalno nedeobno stanje nazvano G0. Većina ćelija u našem telu nalazi se u G0 stanju ali su molekularna osnova i reverzibilnost ovog stanja različiti kod različitih tipova ćelija. Na primer, neuroni i skeletne mišićne ćelije su u terminalno diferenciranom G0 stanju u kom je njihov kontrolni sistem ćelijskog ciklusa trajno isključen, ekspresija gena koji kodiraju različite Cdk i cikline je takođe trajno isključena, pa se deoba ovih ćelija nikada ne dešava. Drugi tipovi ćelija se povlače iz ćelijskog ciklusa samo privremeno i zadržavaju sposobnost da brzo pokrenu kontrolni sistem ćelijske deobe i ponovo uđu u ciklus. Većina ćelija jetre nalazi se u G0 stanju, ali one mogu biti stimulisane da se dele ukoliko je jetra oštećena.

Skoro sve razlike u dužini trajanja ćelijskog ciklusa kod odraslih jedinki javljaju se zbog različite dužine vremena koje ćelije provedu u G1 ili G0 stanju. Nasuprot tome, vreme potrebno za napredovanje ćelijskog ciklusa od početka S faze do kraja mitoze je obično kratko i relativno konstantno (za ćelije sisara obično iznosi 12-24h).

Stimulacija aktivnosti G1-Cdk i G1/S-Cdk od strane mitogena

Kod većine životinjskih ćelija mitogeni kontrolišu brzinu ćelijske deobe delujući u G1 fazi ćelijskog ciklusa. Višestruki mehanizmi deluju tokom ove faze da bi supresovali aktivnost Cdk i tako sprečili ulazak u S fazu. Mitogeni oslobađaju kočnice aktivnosti Cdk. Oni to čine vezujući se za receptore na površini ćelije inicirajući tako kompleksan niz intracelularnih signala koji prodiru u citoplazmu i jedro. Krajnji rezultat je aktivacija G1-Cdk i G1/S-Cdk kompleksa koji prevazilaze inhibitorne barijere koje blokiraju ulazak u S fazu.

Rani korak u mitogenoj signalizaciji je često aktivacija GTP-aze Ras, što dovodi do aktivacije kaskade MAP kinaze. Od strane nepoznatih mehanizama ovo vodi do porasta nivoa gen regulatornog proteina Myc. Myc uslovljava ulazak u ćelijski ciklus putem nekoliko preklapajućih mehanizama (Sl. 2). On povećava transkripciju gena koji kodiraju G1 cikline (D ciklini), tako povećavajući aktivnost G1-Cdk (ciklin D-Cdk4). Pored toga Myc povećava transkripciju gena koji kodira komponentu SCF ubikvitin ligaze. Ovaj mehanizam pokreće degradaciju CKI proteina p27 što dovodi do povećanja aktivnosti G1/S-Cdk (ciklin E-Cdk2). Povećanje aktivnosti G1-Cdk i G1/S-Cdk stimuliše fosforilaciju inhibitornog proteina Rb što zatim dovodi do aktivacije gen regulatornog proteina E2F. Myc može takođe stimulisati transkripciju gena koji kodira E2F pokrećući tako aktivnost E2F u ćeliji. Krajnji rezultat je porast transkripcije gena koji su potrebni za ulazak u S fazu. Myc takođe ima glavnu ulogu u stimulaciji transkripcije gena koji uslovljavaju povećanje rasta ćelija.

Slika 2 Pojednostavljen model jednog od načina na koji mitogeni stimulišu ćelijsku deobu

Zaustavljanje ćeliskog ciklusa ili smrt ćelije uzrokovani abnormalnim proliferacionim signalima

Mnoge komponente intracelularnih signalnih puteva kodirane su genima koji su prvobitno identifikovani kao geni uzročnici kancera ili onkogeni, zato što mutacije u njima doprinose razvoju raka. Mutacija koja dovodi do izmene jedne aminokiseline u Ras proteinu, na primer, uslovljava da ovaj protein postane trajno preaktivan dovodeći do stalne stimulacije Ras zavisnih signalnih puteva, čak i u odsustvu mitogene stimulacije. Slično tome mutacije koje izazivaju prekomernu ekspresiju Myc proteina, izazivaju prekomeran rast ćelija i proliferaciju dovodeći na taj način do razvoja kancera.

Međutim, kada su Ras ili Myc eksperimentalno hiper aktivisani u većini normalnih ćelija rezultat neće biti prekomerna proliferacija već suprotno, aktivacija checkpoint mehanizama što uslovljava da ćelija pretrpi ili prekid ćelijskog ciklusa ili apoptozu. Izgleda da je normalna ćelija sposobna da otkrije prekomernu mitogenu stimulaciju i da odgovori sprečavanjem daljih deoba. Takvi checkpoint odgovori sprečavaju preživljavanje ćelija sa mutacijama koje izazivaju kancer.

Iako se ne zna kako ćelija detektuje abnormalnu mitogenu stimulaciju, takva stimulacija često dovodi do proizvodnje inhibitornog proteína ćelijskog ciklusa nazvanoog p19arf, koji se vezuje za protein Mdm2 i inhibira ga. Protein Mdm2 inače izaziva degradaciju proteine p53. Proizvodnja p19arf stoga dovodi do porasta nivoa p53, izazivajući na taj način ili zaustavljanje ćeliskog ciklusa ili apoptozu (Sl. 3).

Slika 3 Zaustavljanje ćelijskog ciklusa ili apoptoza uzrokovani prekomernom mitogenom stimulacijom

Zbog svega ovoga može biti postavljeno pitanje kako ćelije raka nastaju ako ovakvi mehanizmi sprečavaju deobu ili preživljavanje ćelija sa prekomernim signalom za proliferaciju? Odgovor može biti sledeći: zaštitni sistem je je često isključen kod ćelija raka mutacijama u genima koji kodiraju bitne komponente checkpoint odgovora kao što su p19arf ili p53.

Programirano ograničenje broja deoba kod ćelija ljudi

Ćelijska deoba nije pod kontrolom samo ekstracelularnih mitogena, već i intracelularnih mehanizama koji mogu ograničiti proliferaciju ćelija. Mnoge prekursorske ćelije kod životinja, na primer, dele se ograničen broj puta, a zatim deobe prestaju i one se diferenciraju u specijalizovane ćelije. Iako su mehanizmi zaustavljanja ćelijskih deoba nedovoljno razjašnjeni, progresivno povećanje proteína CKI moglo bi imati značaj u nekim slučajevima. Miševi kod kojih postoji deficit CKI proteina p27 imaju više ćelija nego što je normalno u svim svojim organima, pošto su mehanizmi zaustavljanja deoba neispravni.

Najbolje razjašnjeni intracelularni mehanizmi koji ograničavaju ćelijsku proliferaciju postoje kod fibroblasta ljudi. Fibroblasti izdvojeni iz normalnog ljudskog tkiva prolaze kroz samo 25-30 udvostručenja populacije kada se gaje u standardnom medijumu mitogena. Pri kraju ovog puta proliferacija postaje sporija, a zatim deobe prestaju i ćelije ulaze u nedeobno stanje. Ovaj fenomen nazvan je replikativno ćelijsko starenje, ali je malo verovatno da je odgovoran za starenje organizma.

Smatra se da je replikativni ćelijsko starenje uzrokovano promenama u strukturi telomera, repetitivnih DNK sekvenci, i proteína vezanih za krajeve hromozoma. Kada se ćelija deli telomerne DNK sekvence ne replikuju se kao ostatak genoma, već je za njihovu sintezu odgovoran enzim telomeraza. Mehanizmima koji su još uvek nerazjašnjeni telomeraza uslovljava i stvaranje proteinskih kapa koje štite krajeve hromozoma. Pošto su fibroblasti ljudi, kao i mnoge druge ćelije, deficitarni u telomerazi, njihove telomere postaju kraće sa svakom ćelijskom deobom, a zaštitne proteinske kape progresivno propadaju. Na kraju se javljaju oštećenja na krajevima hromozoma. Oštećenja aktiviraju p53 zavistan zastoj ćelijskog ciklusa, koji liči na zastoj uzrokovan drugim tipovima oštećenja DNK.

Smatra se da nedostatak telomeraze u većini somatskih ćelija ljudi služi kao zaštita od potencijalno štetnih efekata ubrzane ćelijske proliferacije,, kakva se dešava kod kancera. Međutim, većina ćelija kancera stiče sposobnost da produkuje telomerazu i tako očuva telomere u toku proliferacije, ne podležući stoga replikativnom ćelijskom starenju. Forsirana ekspresija telomeraze u fibroblastima ljudi, korištenjem tehnika genetskog inženjeringa, ima isti efekat (Sl. 4).

Slika 4 Prevazilaženje replikativnog ćelijskog starenja putem forsirane ekspresije telomeraze

Ekstracelularni faktori rasta

Rast organa i organizma zavisi od ćelijskog rasta. Deoba ćelija sama ne može povećati ukupnu masu ćelija bez ćelijskog rasta. Jednoćelijski organizmi kao što su kvasci za rast zahtevaju samo nutriente. Kod višećelijskih organizama, naprotiv i rast i deoba ćelija zavise od signala iz drugih ćelija.

Ekstracelularni faktori rasta, koji stimulišu rast ćelija, vezuju se za receptore na površini ćelije i aktiviraju intracelularne signalne puteve. Aktivacija ovih puteva dovodi do akumulacije proteina i drugih makromolekula, bilo podsticanjem njihove sinteze ili inhibicijom njihove degradacije.

Jedan od najvažnijih intracelularnih signalnih puteva aktiviranih preko receptora faktora rasta uključuje enzim PI 3-kinazu. Aktivacija ovog enzima dovodi do aktivacije nekoliko protein kinaza uključujući S6 kinazu. S6 kinaza fosforiliše ribozomalni protein S6, povećavajući sposobnost ribozoma da translatuje podgrupu iRNK, od kojih najveći broj kodira komponente ribozoma, što dovodi do porasta sinteze proteina. Kada je inaktiviran gen koji kodira S6 kinazu kod drozofile, mutantne mušice se manje nego što je normalno, broj ćelija je normalan, ali je veličina ćelija smanjena. Faktori rasta takođe aktiviraju inicijacioni translacioni faktor eIF4E, povećavajući tako sintezu proteina i rast ćelija (Sl. 5).

Slika 5 Pojednostavljen model jednog od načina na koji faktori rasta stimulišu rast ćelija

Stimulacija faktorima rasta takođe dovodi do porasta produkcije gen regulatornog proteina Myc, koji povećava transkripciju brojnih gena koji kodiraju proteine uključene u ćelijski metabolizam i sintezu makromolekula. Na ovaj način stimulisan je i ćelijski metabolizam i rast ćelija.

Neki ekstracelularni signalni proteini, uključujući PDGF, mogu delovati i kao faktori rasta i kao mitogeni, stimulišući i rast ćelija i napredovanje ćelijskog ciklusa. Ovo funkcionalno preklapanje postignuto je delom putem preklapanja intracelularnih signalnih puteva koji kontrolišu ova dva procesa. Signalni protein Ras, na primer, aktivira se i faktorima rasta i mitogenima. To može stimulisati put PI 3-kinaze, što će usloviti rast ćelija i put MAP kinaze, što će pokrenuti ćelijski ciklus. Ekstracelularni signalni molekuli koji deluju i kao faktori rasta i kao mitogeni obezbeđuju održavanje određene veličine ćelija u toku proliferacije.

Ćelijski rast i deoba, međutim, mogu kod nekih tipova ćelija biti stimulisani različitim ekstracelularnim signalnim proteinima. Takva nezavisna kontrola može biti posebno važna u toku embrionalnog razvića, kada mogu da se dese velike promene u veličini pojedinih tipova ćelija. Kod odraslih jedinki faktori rasta mogu takođe stimulisati rast ćelija bez uticaja na ćelijsku deobu. Veličina simpatičkog neurona, na primer, koji je trajno povučen iz ćelijskog ciklusa, zavisi od količine faktora rasta nerva (NGF) sekretovanog od strane ćelija koje inerviše. Što većoj količini NGF neuron ima pristup, postaje veći. Međutim ostaje nerazjašnjeno kako različiti tipovi ćelija u istom organizmu, rastu do različitih veličina (Sl. 6).

Slika 6 Razlika u veličini između neurona retine i limfocita sisara

Ekstracelularni faktori preživljavanja

Životinjskim ćelijama su potrebni signali iz drugih ćelija ne smo da bi rasle i proliferisale već i da bi preživele. Ako su lišene faktora preživljavanja, ćelije aktiviraju intracelularni program smrti i umiru apoptozom. Ovakvo rešenje osigurava da ćelije prežive samo kada su potrebne i na mestu gde su potrebne. Nervne ćelije se, na primer, proizvode u višku u toku razvoja nervnog sistema, a zatim konkurišu za ograničenu količinu faktora preživljavanja sekretovanog od strane ćelija koje inervišu. Nervne ćelije koje primaju dovoljno faktora preživljavanja žive, dok ostale umiru apoptozom (Sl. 7). Slična zavisnost od signala preživljavanja iz susednih ćelija, verovatno kontroliše broj ćelija i u drugim tkivima i tokom razvoja i kod odraslih organizama.

Slika 7 Uloga ćelijske smrti u poklapanju broja nervnih ćelija u razvoju i ćelija koje inervišu

Faktori preživljavanja se kao i mitogeni i faktori rasta oibčno vezuju za receptore na površini ćelije. Vezivanje aktivira signalni put koji supresuje program smtri. To se često odvija putem regulisanja članova Bcl-2 familije protein. Neki faktori preživljavanja deluju tako što stimulišu porast produkcije članova ove familije koji supresuju apoptozu, dok drugi deluju inhibisanjem funkcije članova ove familije koji izazivaju apoptozu. Kod drozofile i verovetno kod vertebrata neki faktori preživljavanja deluju stimulacijom aktivnosti IAP koji supresuju apoptozu.

Kompeticija između susednih ćelija za ekstracelularne signalne molekule

Kada se većina tipova ćelija sisara gaji u posudi u prisustvu seruma ćelije prijanjaju uz dno posude, dele se i šire sve dok se ne formira kontinuirani jednosloj. Svaka ćelija dodiruje posudu i susedne ćelije. U ovom trenutku normalne ćelije, za razliku od ćelija raka, prestaju da proliferišu - fenomen poznat kao inhibicija ćelijske deobe zavisna od gustine. Ovaj fenomen je prvobitno opisan kao kontaktna inhibicija ćelijske deobe, međutim malo je verovatno da je kontakt između ćelija isključivo odgovoran. Gustina ćelijske populacije pri kojoj u kontinuiranom jednosloju ćelijska proliferacija prestaje, raste sa porastom koncentracije seruma u medijumu. Šta više, dotok svežeg medijuma preko kontinuiranog sloja fibroblasta smanjuje difuziono ograničenje snabdevanjem mitogenima, što potstiče ćelije ispod dotoka medijuma da se dele pri gustinama pri kojima bi one inače bile inhibirane da to čine.(Sl. 8)

Slika 8 Efekat svežeg medijuma na kontinuirani ćelijski jednosloj

Prema tome izgleda da inhibicija ćelijske deobe zavisna od gustine bar delom odražava sposobnost ćelija da lokalno iscrpe ekstracelularne mitogene iz medijuma i da na taj način uskrate mitogene susednim ćelijama.

Ovaj tip kompeticije može biti važan za ćelije u tkivima, kao i u kulturi, zato što sprečeva proliferaciju ćelija iznad određene gustine populacije određene dostupnom količinom mitogena, faktora rasta i faktora preživljavanja. Količina ovih faktora u tkivima obično je ograničena i porast njihove koncentracije rezultira porastom broja ćelija, veličine ćelija ili oba. Stoga, koncentracija ovih faktora u tkivima ima važnu ulogu u određivanju veličine i broja ćelija.

Potporna zavisnost ćelijske deobe i rasta

Neki tipovi ćelija kao što su limfociti i prekursori krvnih ćelija mogu se lako deliti u suspenziji. Međutim, kada se fibroblasti i epitelne ćelije gaje u suspenziji nepričvršćene za neku čvrstu površinu i stoga rasute, skoro se nikad ne dele – fenomen poznat kao potporna zavisnost ćelijske deobe. Ukoliko ove ćelije mogu da prionu uz lepljivi supstrat one brzo formiraju fokalne adhezije na mestu prianjanja i počinju da rastu i proliferišu (Sl. 9).

Slika 9 Potporna zavisnost ćelijske deobe i rasta

Fokalne adhezije su mesta gde molekuli ekstracelularnog matriksa kao što su lamin i fibronektin interaguju sa integrinima ćelijske membrane koji su vezani za aktinski citoskelet. Vezivanje molekula ekstracelularnog matriksa za integrine dovodi do lokalne aktivacije protein kinaza, uključujući i kinazu fokalne athezije (FAK), što dalje vodi do aktivacije intracelularnih signalnih puteva, čime može biti uslovljen rast i deoba ćelija.

Kao i ostale kontrole ćelijske deobe, potporna kontrola deluje u G1 fazi ćelijskog ciklusa. Ćelije zahtevaju potporu da bi napredovale iz G1 u S fazu, ali se potpora ne zahteva za završavanje ćelijskog ciklusa. Ćelije se obično oslobađaju oslonca i kruže okolo u toku prolaska kroz M fazu. Ovaj ciklus pričvršćivanja i oslobađanja verovatno dozvoljava ćelijama u tkivima da reorganizuju svoje kontakte sa drugim ćelijama i ekstrcelularnim matriksom. Na ovaj način tkiva mogu prilagoditi prizvodnju ćerki ćelija, jer tek kada ih vežu u tkivo novi deobni ciklus može započeti.

Inhibitorni ekstracelularni signalni proteini

Ekstracelularni signalni proteini kakvi su mitogeni, faktori rasta i faktori preživljavanja pretstavljaju pozitivne regulatore napretka ćelijskog ciklusa, ćalijskog rasta i preživljavanja. Oni stoga teže da povećaju veličinu organa i organizma. U nekim tkivima, međutim, ćelije su pod uticajem i inhibitornih ekstracelularnih signalnih proteina koji se suprotstavljaju pozitivnim regulatorima i tako inhibišu rast organa.

Najbolje ispitani inhibitorni signalni proteini su: TGF-β i njihvo srodnici. TGF-β inhibišu proliferaciju nekoliko tipova ćelija ili blokiranjem napretka ćelijskog ciklusa u G1 fazi ili stimulaciom apoptoze. TGF-β se vezuju za receptore na površini ćelije i pokreću intracelularni signalni put što dalje dovodi do pormena u aktivnosti proteina regulatora gena nazvanih Smad. Ovo rezultira u složenim i slabo razjašenjima promenama u transkripciji gena koji kodiraju regulatore ćelijske deobe i ćelijskog rasta.

Primer jednog apoptoza indukujućeg ekstracelularnog signala je BMP koji je član familije proteina TGF-β. BMP pokreće apoptzu što dovodi do uklanjanja tkiva između prstiju u razvoju na nogama miša. Kao član TGF-β, BMP izaziva promene u transkripciji gena koji regulišu ćelijsku smrt, ali je priroda ovih gena još uvek nepoznata.

Ukupna masa jednog organa može biti u nekim slučajevima ograničena inhibitornim signalnim proteinima. Miostatin je član familije proteina TGF-β koji normalno inhibira proliferaciju mioblasta. Kada je gen koji kodira miostatin uklonjen kod miševa njihovi mišići rastu nekoliko puta više nego što je normalno pri čemu su u porastu i broj i veličina mišićnih ćelija. Belgijski plavi bikm stvoren od strane uzgajivača stoke, gajen je zbog velikih mišića i tek nedavno je utvrđeno da ima mutaciju u genu za miostatin (Sl. 10).

Slika 10 Efekat mutacije u genu za miostatin na veličinu mišića

Kompleksni obrasci regulacije ćelijske deobe stvaraju i održavaju oblik tela

Život višećelijskih organizama počinje serijom deobnih ciklusa koji su kontrolisani i odvijaju se po složenim pravilima. Ovo se posebno može videti na primeru nematode Caenorhabditis elegans. Oplođeno jaje ove nematode se deli, nematoda razvija, a na kraju nastaje odrasla jedinka sa tačno 959 somatskih ćelija kod mužjaka. Početni broj ćelija je veći od ovog, ali više od 100 ćelija umire apoptozom tokom razvoja. Kontrole koje određuju ovako precizan broj ćelija ne deluju jednostavno brojanjem ćelijskih deoba. Umesto toga izgleda da organizam može da kontroliše ukupnu masu ćelija koja ne zavisi samo od broja već i od veličine ćelija. Različiti ploidi daždevnjaka, na primer, su iste veličine, ali imaju različit broj ćelija. Pojedinačne ćelije kod pentaplidnih daždevnjaka su oko pet puta veće od onih kod haploidnih daždevnjaka, a u svakom organu pentaploidnih daždevnjaka nalazi se samo petina onog broja ćelija koji postoji u organima haploidnih rođaka, tako da su organi otprilike iste veličine (Sl. 11). U ovom primeru, kao i u mnogim drugim, veličina organa i organizma zavisi od mehanizama koji nekako mogu meriti ukupnu masu ćelije.

Slika 11 Deo bubrežnih tubula larvi daždevnjaka različite ploidnosti

Razvoj organa određene veličine i oblika zavisi od složenih službi kontrole kao što su lokalne koncentracije ekstracelularnih signalnih proteina koji stimulišu ili inhibišu rast, deobu i preživljavanje ćelija. Neki od gena koji učestvuju u ovim procesima kod embrioina su sada poznati. Međutim, veliki deo o tome kako ovi geni regulišu ćelijski rast, deobu, preživljavanje i diferencijaciju do stvaranja složenog organizma tek treba da bude razjašnjen.

Kontrole koje vladaju ovim procesima u odraslom organizmu su takođe slabo poznate. Kada ozleđena koža treba da zaceli kod kičmenjaka, oko 12 tipova ćelija, od fibroblasta do švanovih ćelija, mora biti regenerisano u odgovarajućem broju i na odgovarajućem mestu da bi oštećeno tkivo bilo rekonstruisano. Mehanizmi koji kontrolišu ćelijsku proliferaciju su isto tako osnovni za razumevanje kancera, bolesti u kojoj su kontrole proliferacije nepravilne.

Literatura

Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter (2007): Molecular Biology of the Cell - Fifth Edition - Garland Science

Autor teksta: Markov Marija