Hromozom 4 (čovek)

Idiogram hromozoma 4 sa genskim lokusima

Ukratko

Hromozom 4 je autozomni hromozom koji pripada grupi B i četvrti je po veličini u humanom kariotipu. Prema položaju centromere pripada submetacentričnim hromozomima. Izgrađen je od 191 miliona baznih parova DNK što čini preko 6% ukupne količine DNK u ćeliji.

Somatska (telesna) ćelija čoveka ima 46 hromozomoma, sparenih u 23 para sličnih, homologih hromozoma. Izuzetak su ćelije u muškom polu gde je jedan par različitih, heterologih hromozoma (X i Y hromozomi). U svakom od parova jedan hromozom potiče od majke, a drugi od oca. Prema tome, ljudske ćelije imaju dve kopije hromozoma 4 (jedna poreklom od majke, a druga od oca) ili par ovih hromozoma.

Bolesti uzrokovane hromozomskim aberacijama

Hromozomske aberacije mogu biti promene u strukturi i broju hromozoma.

Karcinom (rak)

Promene u hromozomu 4 identifikovane su u nekoliko tipova raka kod ljudi. Ove genetske promene su somatske, što znači da su stečene tokom života čoveka i prisutne su samo u određenim ćelijama. Na primer, translokacije genetičkog materijala između hromozoma 4 i nekoliko drugih hromozoma povezane su sa leukemijama, kancerima ćelija koje stvaraju krv.

Specifična translokacija između hromozoma 4 i hromozoma 14 obično se nalazi u multiplom mijelomu (rak koji počinje u ćelijama koštane srži). Translokacija, koja se obeležava kao t (4; 14) (p16; k32), nenormalno spaja gen VHSC1 na hromozomu 4 sa delom drugog gena na hromozomu 14. Fuzija tih gena prekomerno aktivira VHSC1, što izgleda pokreće nekontrolirani rast i deobe ćelija raka.

Facioskapulohumeralna mišićna distrofija (FSHD)

Facioskapulohumeralna mišićna distrofija nastaje genetskim promenama na dugom (q) kraku hromozoma 4. Ovo stanje karakteriše slabost i propadanje mišića (atrofija), koji se postepeno pogoršava. Uzrok ove bolseti je promena u regionu DNK označenom kao D4Z4. Taj region je smešten na kraju hromozoma (položaj koji se označava kao 4q35). Područje D4Z4 sastoji se od 11 do više od 100 ponovljenih segmenata, od kojih je svaki dugačak oko 3.300 baznih parova DNK (3.3 kb). Ceo region D4Z4 je obično hipermetiliran, što znači da sadrži veliki broj metil grupa (koje se sastoje od jednog atoma ugljenika i tri atoma vodonika) vezanih za DNK. Hipermetilacija regiona D4Z4 omogućava da gen DUKS4 bude isključen (utišan). Kada dođe do delecije, skraćivanja ovog regiona koji tada ima od 1-10 ponovljenih segmenata, nastupa hipometilacija (smanjena metilacija). Hipometilacija dovodi do uključivanja (aktivacije) tog DUKS4 gena. Iako se o funkcijama DUKS4 gena malo zna, istraživači smatraju da njegovo uključivanje kod obolelih osoba utiče na aktivnost drugih gena posebno u mišićnim ćelijama.

Hronična eozinofilna leukemija povezana sa PDGFRA genom

PDGFRA - hronična eozinofilna leukemija uzrokovana je mutacijama gena PDGFRA koji se nalazi na hromozomu 4. Ovo stanje je vrsta karcinoma krvnih ćelija koga karakteriše povećan broj eozinofila, vrsta belih krvnih zrnaca koji su uključeni u alergijske reakcije.

U pitanju su somatske mutacije, mutacije stečene tokom života neke osobe koje su prisutne samo u određenim ćelijama. Najčešća od tih mutacija je delecija oko 800 nukleotida DNK iz hromozoma 4 čime dolazi do spajanja delova dva gena, gena FIP1L1 i gena PDGFRA. Time se stvara fuzijski gen FIP1L1-PDGFRA. Povremeno se pomoću mehanizama delecije i drugi geni spajaju sa genom PDGFRA. Retko se javljaju i tačkaste mutacije.

Fuzijski gen FIP1L1-PDGFRA (kao i drugi PDGFRA fuzijski geni) nosi uputstvo za sintezu izmenjenog, fuzionog PDGFRA proteina koji podstiče signalne puteve unutar ćelije koji kontrolišu rast i deobu ćelija (proliferacija) i opstanak ćelija. Za razliku od normalnog PDGFRA proteina, fuzioni protein je stalno uključen što znači da ćelije uvek primaju signale da se razmnožavaju. Slično tome, tačkaste mutacije u PDGFRA genu mogu rezultirati stalno aktivnim PDGFRA proteinom. Posledica toga je nekontrolisano razmnožavanje eozinofila (a povremeno i drugih krvnih ćelija) što dovodi do ove vrste leukemije.

Aberacije hromozoma 4

Trizomija hromozoma 4

Trisomija 4 nastaje kada ćelije imaju tri kopije hromozoma 4 umesto uobičajene dve kopije. Potpuna trisomija 4, koja se javlja kada sve ćelije tela sadrže dodatnu kopiju hromozoma 4, je letalna. Mozaična trisomija 4 javlja se kada samo neke ćelije tela imaju dodatnu kopiju hromozoma 4. Znaci i simptomi mozaične trisomije 4 široko variraju: srčane mane, abnormalnosti prstiju ruku i nogu i druge urođene mane. Mozaična trisomija 4 je veoma retka; prijavljeno je samo nekoliko slučajeva.

Delecija kratkog kraka (4p-)

Ova delecija uzrokuje Wolf-Hirschhornov sindrom koji se odlikuje:

• mentalnom retardacijom;
• izrazitim poremećajem rastenja
• anomalijama lica i dr.

Za više podataka pogledati Wolf-Hirschhornov sindrom

Parcijalna trizomija (duplikacija kratkog p kraka), 4p, koja se fenotipski manifestuje:

• anomalijama lica
• anomalijama prstiju
• deformitetima stopala

Ostale promene u broju ili strukturi hromozoma 4 mogu imati različite efekte, uključujući usporen rast i razvoj, mentalnu retardaciju, izrazite crte lica, srčane mane i druge medicinske probleme. Te promene mogu biti parcijalna trisomija 4 u svakoj ćeliji, nedostajući segment hromozoma u svakoj ćeliji (delimična monozomija 4) i ring-hromozom.

Mapirani geni

Identifikovanje gena na svakom hromozomu predstavlja predmet genetičkih istraživanja. Smatra se da ovaj hromozom verovatno sadrži 1000 do 1.100. Procenjeni broj gena se razlikuju zato što različiti istraživači koriste različite pristupe/metode određivanja broja gena na hromozomu.

• AGA
• ANK2
• ANTXR2
• CFI
• CISD2
• CYP4V2
• DOK7
• DRD5
• DSPP
• ENAM
• ETFDH
• EVC
• EVC2
• FGA
• FGB
• FGFR3
• FGFRL1
• FGG
• FIP1L1
• HADH
• HTT
• IDUA
• KIT
• LETM1
• MANBA
• MMAA
• MSX1
• MTTP
• NR3C2
• PDGFRA
• PHOX2B
• PITX2
• PKD2
• QDPR
• SGCB
• SH3BP2
• SLC25A4
• SNCA
• TET2
• UCHL1
• UVSSA
• WFS1
• WHSC1

Bolesti

Mapirani su geni čije mutacije izazivaju sledeće bolesti:

• Hantingtonova horea
• noćno slepilo, tip 3
• retinitis pigmentoza, autozomno recesivna
• fenilketonurija
• mukolipidoza
• akutna limfocitna T leukemija
• težak kombinovani nedostatak imuniteta
• neuropenija novorođenčadi
• ahondroplazija
• hipohodroplazija
• mukopolisaharidoza
• Volf-Hirschhornov sindrom
• hipodoncija
• pibaldizam
• Parkinsonova bolest, tip 1
• hipogonadotropni hipogonadizam
• manosidoza, beta
• hiperkalciurija
• hepatocelularni karcinom
• Wolframov sindrom
• Huriez sindrom
• Reigerov sindrom
• Stargardtova bolest
• Ellis-van Creveld sindrom
• Muenckeov sindrom i dr.

Hromozomi čoveka
{1} {2} {3} {4} {5} {6} {7} {8} {9} {10} {11} {12} {13} {14} {15} {16} {17} {18} {19} {20} {21} {22} {X} {Y}

Pretražite internet

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/browser/?context=genome&acc=GCF_000001405.39

https://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/chromo04.shtml

Literatura

• Tucić, N, Matić, Gordana: O genima i ljudima, Centar za primenjenu psihologiju, Beograd, 2002.
• Marinković, D, Tucić, N, Kekić, V: Genetika, Naučna knjiga, Beograd
• Tatić, S, Kostić, G, Tatić, B: Humani genom, ZUNS, Beograd, 2002.
• Matić, Gordana: Osnovi molekularne biologije, Zavet, Beograd, 1997.
• Ridli, M: Genom - autobiografija vrste u 23 poglavlja, Plato, Beograd, 2001.
• Prentis S: Biotehnologija, Školska knjiga, Zagreb, 1991.
• Dumanović, J, marinković, D, Denić, M: Genetički rečnik, Beograd, 1985.
• Kosanović, M, Diklić, V: Odabrana poglavlja iz humane genetike, Beograd, 1986.
• Švob, T. i sradnici: Osnovi opće i humane genetike, Školska knjiga, Zagreb, 1990.
• spisak gena preuzt sa http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/4/show/Genes

Snežana Trifunović, dipl. biolog