Intracelularna kontrola ćelijske proliferacije
Uvod
Veličina jedinke zavisi pre svega od ukupnog broja ćelija. Kod odraslog čoveka, taj broj približno iznosi oko 100 biliona ćelija (1014), ili u proseku oko 1 milijardu ćelija po gramu tkiva. U svim višećelijskim organizmima tokom čitavog života odvija se kontinuirano stvaranje novih ćelija i uklanjanje ostarelih, a stalnost ukupnog broja ćelija odraslih jediniki predstavlja rezultat finog balansa između ćelijske proliferacije (mitoze) i apoptoze tj. ćelijske smrti (Bumbaširević, 2004).
Deoba ćelije obezbeđuje da novonastale ćerke ćelije dobiju podjednaku količinu DNK, a i u većini slučajeva približno podjednaku količinu citoplazme sa organelama i molekulima. Ćelijski ciklus obuhvata vreme i događaje koji se odvijaju između dve ćelijske deobe, uključujući i samu ćelijsku deobu. Njegova dužina zavisi od vrste i može da traje od 1,5 - 2 sata kod ćelija kvasca koje rastu, do nekoliko godina kod ćelija jetre čoveka. Međutim, minimalno vreme ćelijskog ciklusa za ćelije čoveka iznosi oko 24 sata.
Tradicionalno se ćelijski ciklus deli u četiri stadijuma ili faze: M, G1, S i G2 (slika 1). U toku M faze (mitoze), odigravaju se mikroskopom najuočljiviji događaji, kada se vrši podela jedrovog materijala – kariokineza, i podela ćelije – citokineza. Ovo je ujedno i najkraća faza ciklusa i kod tipične ćelije sisara traje oko jednog sata. Ostali period između dve M faze ćelijskog ciklusa naziva se interfaza. Iako se pomoću mikroskopa ne uočavaju neke značajnije promene izuzev uvećanja ćelijske mase, tokom interfaze se dešavaju mnogobrojni događaji tokom kojih se ćelija priprema za deobu i sastoji se iz preostale 3 faze ćelijskog ciklusa: G1, S i G2 faze.
Tokom S faze (S=sinteza), odvija se replikacija, odnosno sinteza nukleusne (jedarne) DNK. G1 faza (G=gap, pukotina engl.) je interval između završene mitoze (M faze) i početka S faze, dok je G2 faza interval između S faze i početka M faze. Tokom čitave interfaze, u ćeliji se odvija transkripcija gena i sinteza proteina neophodnih za uvećanje ćelijske mase, kao i za kontrolu i odvijanje ćelijskog ciklusa. G1 i G2 faza omogućavaju dodatno vreme ćeliji da uveća svoju masu i udvostruči količinu ćelijskih organela, da bi posle deobe, ćerke ćelije imale odgovarajuću količinu organela i ćelijsku masu. Kada bi interfaza trajala samo onoliko koliko je potrebno ćeliji da izvrši replikaciju DNK, ćelija ne bi imala vremena da udvostruči svoju masu, pa bi posle svake deobe ćelije postajale progresivno sve manje i manje. To se zaista i dešava u posebnim okolnostima. Naime, u toku prvih nekoliko deoba oplođene jajne ćelije (brazdanje jajne ćelije) dolazi do progresivnog smanjenja novonastalih ćelija. U toku ovih ćelijskih ciklusa, G1 i G2 faza su drastično skraćene i praktično ne postoje. Ćelijski ciklus je veoma organizovan i složen proces, koji obezbeđuje kompletnu i preciznu replikaciju DNK i ćelijskih komponenti pre deobe. U toku ovog procesa učestvuje čitav niz molekula, enzima uključenih u proizvodnju novih ćelijskih komponenti (DNK, membrane organela, itd.). Pored ove proizvodne mašinerije, postoje i molekuli koji učestvuju u kontroli ćelijskog ciklusa, tzv. kontrolni sistem ćelijskog ciklusa. Ovaj sistem obezbeđuje pravilnost u napredovanju ćelijskog ciklusa, sprečavajući napredovanje ukoliko u određenoj fazi ciklusa nisu stekli svi neophodni uslovi za prelazak u sledeću fazu. Za jedan višećelijski organizam veoma je važno da se ćelije dele kada je to potrebno i u onolikoj meri koliko je to potrebno. Nedovoljno ili prekomerno deljenje ćelija može da dovede do ozbiljnih poremećaja u normalnom funkcionisanju organizma (Bumbaširević, 2004).
Za odvijanje ćelijskog ciklusa najvažnije su tri grupe proteina:
- Ciklin-zavisne kinaze (CDK, cyclin dependent kinases)su enzimi koji vrše fosforilaciju (dodavanje fosfatnih grupa na specifične aminokiseline u proteinima) određenih ključnih proteina, pa ih tako najčešće aktiviraju.
- Ciklini su proteini koji kada su prisutni u dovoljnom broju aktiviraju CDK (slika 2).
- Inhibitori ciklin-zavisnih kinaza (CKI)kada su prisutni u dovoljnoj koncentraciji sprečavaju aktivnost ciklin-Cdk.
S-faza
Inicijacija DNA replikacije pomoću Ciklin-Cdk kompleksa (S-Cdk)
Ćelija mora da kontoliše inicijaciju i samu DNA replikaciju. Replikacija mora da se odvija sa ekstremnom tačnošću da bi se rizik od mutacija sveo na minimum. Prve informacije o regulaciji S faze su dobijene iz eksperimenata gde su dve ćelije fuzionisane u različitim fazama ciklusa (slika 3).
