Prioni

Prioni si infektivni agensi, subvirusne čestice, koje se sastoje samo iz jednog sialoglikoproteina i nemaju nukleinsku kiselinu, ili je njihov genom toliko mali da ga je nemoguće otkriti danas poznatim metodama. Stenli Prusiner ih je 1982. g. otkrio i dao naziv koji, ustvari predstavlja skraćeni naziv od proteinski virioni (engl. proteinaceous infectious particle, a on se odnosi na virion). Ćelija domaćin, sadrži gen za prionski protein (PRNP) koji kodira sintezu ćelijskog prionskog proteina (PrP^C) prisutnog u ćelijama skoro svih sisara, uključujući i čoveka, kao i nekih beskičmenjaka. Tek kada se ćelija inficira prionom, koji je inicijalna kapisla, dolazi do razvoja bolesti tako što se normalni oblici proteina preobrate u patološke.

Istorijat

Bolesti izazvane prionima javljaju se prvi put još u XVIII veku u Velikoj Britaniji, mada se tada nije ni predpostavljalo o kakvim se uzročnicima radi. Od tada do danas razmišljanja o uzročnicima ovih oboljenja pretrpela su razne pokušaje tumačenja, sve do 1982. kada je Prusiner postavio svoju Protein only teoriju. Posle toga je posebna pažnja posvećena prionima pa su se i saznanja o njima uvećala iako je ostalo i mnogo nepoznanica.

• 1738. g. je prvi put opisana bolest skrapije ili drhtanje (svrabež, češanje) ovaca (od engl. scrapy što znači češanje, grebanje), koja se manifestuje češanjem do povređivanja, spoticanjem, trčanjem neobičnim korakom, anaksioznošću i nedruštvenim ponašanjem i završava letalno. Pojavu bolesti uzrokovalo je selektivno ukrštanje najboljih primeraka ovaca sa sopstvenim potomstvom što je dovelo do rađanja krupnih jaganjaca, sa kvalitetnim runom, ali je imalo i jedan sporedan efekat: u kasnijem dobu ovce su počinjale da pokazuju znake drhtanja.Uzrok pojave bolesti ostao je nepoznat.
• 1883. g. francuski veterinar Saradet (Sarradet) opisuje prvi slučaj ludog vola koji se ponašao slično kao ovce obolele od skrapije.
• 1920. g. Hans Krojcfeld (Hans Creutzfeldt) je postavio dijagnozu bolesti, koja je godinama mučila neurologe i koja će ostati poznata kao Krojcfeld-Jakobova bolest, skr. CJD (engl. Creutzfeldt-Jacob disease). Bolest je dijagnostikovana kod devojčice koja je lagano umirala u narednih 10-tak godina. Postoje opravdane sumnje da je pogrešno postavljena dijagnoza i da prvi pacijent sa CJD uopšte nije imao ovu bolest! Ubrzo je Alfons Jakob postavio pravu dijagnozu kod pacijenata koji su verovatno bili oboleli od ove bolesti pa je tako njen naziv ostao.
• 1930. g. dolazi do prave epidemije skrapije izazvane upotrebom vakcine protiv virusa Looping ill koja je napravljena od mozga i limfnog tkiva drugih ovaca. Vakcina je propisno sterilisana formaldehidom ali je ipak izazvala oboljenje. Otada vlada mišljenje da se skrapije izaziva nekim mikrobom, ali se ne zna kojim.
• Kasnih 50-tih godina prošlog veka, američki naučnik Bil Hedlou (Bill Hadlow) primećuje sličnosti između bolesti češanja ovaca i bolesti kuru koja se javlja kod ljudi iz plemena Fore na ostrvima Papua Nova Gvineja i od koje uglavnom stradaju žene i deca. Lekari Vinsent Ziga (Vinsent Zigas) i Karlton Gajdušek (Carleton Gajdusek) dokazuju da se radi o pogrebnom kanibalizmu u kome žene i deca jedu organe i mozak, a muškarci mišiće pokojnog člana porodice.
• 1962. g. američki naučnik Džo Džibs (Joe Gibbs) u eksperimentima uspeva da inficira majmune kuruom iz mozgova mrtvih ljudi iz plemena Fore. Uzrok je još uvek bio nepoznat.
• 1967. g. se javljaju mišljenja da agens bolesti češanja možda uopšte nema nukleinsku kiselinu, ni DNK ni RNK. Pošto je u to vreme široko bila prihvaćena centralna dogma molekularne biologije takvo mišljenje nije ozbiljno razmatrano.
• 1970. g. izraelski naučnici otkrivaju 14 osoba obolelih od CJD u svojoj zemlji. Sve obolele osobe pripadaju malobrojnim Jevrejima doseljenicima iz Libije za koje se sada zna da u genima nose istu mutaciju. Dakle, odgovor treba tražiti u genetici!
• 1977. g. od CJD oboljevaju dva epileptičara koja su lečena uvođenjem zaraženih elektroda u njihov mozak. Naime, elektrode su prethodno bile upotrebljene na pacijentu koji je bio oboleo o CJD, zatim su propisno sterilisane. Međutim, nepoznati infektivni agens agens je očigledno bio otporan ne samo na formaldehid, deterdžente, visoku temperaturu već i na hiruršku sterilizaciju. Istim elektrodama su eksperimentalno zaraženi majmuni.
• Šire se slučajevi oboljenja ljudi od CJD koji su lečeni (tzv. lekarska CJD), zbog niskog rasta, ljudskim hormonom rasta koji je iszolovan iz hipofiza leševa. Ovakvo lečenje odnelo je stotine ljudskih života, da bi upotrebom hromona rasta koji je dobijen genetičkim inženjeringom to prekinuto.
• 1982. g. genetičar, profesor biologije sa Univerziteta iz San Franciska Stenli Pruziner (Stanley Prusiner) postavlja tzv. Protein only (samo protein) hipotezu koja kao uzročnike neurodegenerativnih oboljenja sisara daje infektivne proteine i nazvao ih prionima.
• Kasnih ranih 80-tih godina prošlog veka britanski proizvođači industijske stočne hrane, u lanac ishrane ubacuju prione iz zaraženih ovaca koje su prerađene u stočnu hranu. Krajem 1986. g. pronađeno je prvih 6 ludih krava (goveđa sunđerasta encefalopatija; engl. bovine spongioform encephalopathy, skr. BSE), a procenjuje se da je tada već bilo oko 50 000 zaraženih životinja.
• 1988. g. izdaje se preporuka da se zaražena stoka uništi, a 1990. je izdata zabrana o upotrebi goveđih iznutrica za ljudsku ishranu.
• 1996. g. je objavljen podatak da je desetoro ljudi umrlo od nekog oblika prionske bolesti koji je ličio na BSE. Sumnjalo se da su ove osobe zaražene preko goveđeg mesa. Od tada je u narednih nekoliko godina umrlo još 40-tak ljudi.

Prionski gen

Prionski gen nazvan je PRP (engl. protease-resistant protein = protein otporan na proteazu, enzim koji razgrađuje proteine) i pronašao ga je Pruziner. Nalazi se u ćeliji domaćinu, dok ga infektivni agensi (prioni) ne sadrže. To je normalan gen pronađen kod svih do sada proučenih sisara, uključujući i čoveka, kao i kod nekih beskičmenjaka. Kod čoveka je smešten na kratkom kraku (p-krak) hromozoma br. 20. Pojedini delovi gena ostali su nepromenjeni tokom čitave evolucije živog sveta. Ta konzerviranost (očuvanost) PRP gena ukazuje da bi on trebalo da bude od esencijalne važnosti za organizam. Međutim, utvrđeno je da životinje (miševi) kojima je eksperimentalno uklonjen taj gen ne samo da to preživljavaju, već ne mogu oboleti od neke prionske bolesti.

PRP gen se sastoji od:

• promotora u kome su delovi koji kontrolišu, regulišu transkripciju
• okvira za čitanje koji se sastoji od 759 baznih parova (bp) i u kome se nalazi šifrovana informacija od 253 kodona za sintezu prionskog proteina koji je izgrađen od 253 aminokiseline (protein se dodatno obrađuje i skraćuje o čemu će dalje u tekstu biti više reči)

Nosi uputstvo za dva tipa proteina:

• normalnog ćelijskog prionskog proteina (skr. PrP^C)
• patološkog prionskog proteina (skr. PrP^SC).

Ćelijski prionski protein

Ćelijski prionski protein, skr. PrP^C (engl. prion protein of the cell)

Prionske bolesti životinja

Tekst nije završen - radovi su u toku

Snežana Trifunović, dipl. biolog