Rast ćelija, tkiva i organa

Uvod

Kao i mašine i organizam radi efikasno jedino ako funkcionišu sve komponente sistema. Rast je veoma teško definisati u biološkom kontekstu. On može da podrazumeva povećanje veličine, povećanje delova ćelije ili ekstracelularnog materijala. Šta reguliše rast ćelija, tkiva i organa? Kako se održava proporcionalnost srukture tela? Zšsto je slon veći od miša, iako je u osnovi sačinjena od istih tkiva i organa? Ovo su samo neka pitanja, na koje savremena nauka mora da odgovori! Mnogi primeri u experimentalnim istraživanjima pokazuju da većina informacija koja reguliše rast organa i tkiva je svojstven svakom organu. Ovo je posebno tačno u ranom razviću, tokom adultnog života, kasnije rast postaje sve više zavistan od spoljnih uticaja, kao sto su sistemski hormoni ili abnormalno nisko ili visoko korišćenje određene strukture. Prvo ćemo razmotriti proces razvoja organa tokom razvića, a zatim ćemo istražiti šta je poznato oko procesa sekundarne kontrole.

Mere i mehanizmi rasta

Šta je rast ?

Rast tkiva i organa je opisan kao apsolutno povećanje veličine ili težine. Tkivo može da raste na različite načine. Najčešći mehanizam je ćelijska deoba, praćena uvećanjem ćerki ćelija sve dok svaka ne dostigne predhodnu veličinu majke ćelije, ovaj tip rasta se zove hiperplazija. Drugi način na koji se rast ispoljava je povećanje mase bez ćelijske deobe, proces koji se zove hipertrofija. Treći način rasta je depozicija ekstracelularnog matriksa, koji se zove jednostavno uvećanje ili proširenje.

Hiperplazija je toliko česta da neki autori koriste rast kao sinonim za ćelijsku deobu, naročito u kontekstu tumorogeneze. Rast ćelija deobom, bez povećanja tkiva ili veličine organa takođe se javlja u mnogim tkivima odraslog tela. Na primer koža ili obloga zidova creva, dodavanje novih ćelija prati gubitak starih. Ovaj proces zahteva relativno visoku stopu deobe ćelija i stoga je proces rasta neprekidan. Takođe gastrula koja proizilazi iz oplođene jajne ćelije kod vodozemaca nije veća od same jajne ćelije, iako se ćelije umnožavaju velikom brzinom tokom cepanja. (slika br 1). Stoga, svaka ćelija prepolovi svoju veličinu pri deobi, bez dodavanja novog materijala. Negativan oblik hiperplazije je apoptoza ili ćelijska smrt.

Slika 1 Faze razvoja jajne ćelije kod žabe

Hipertrofija je uočljiva na ćelijama koje se više ne dele. Npr. adipociti skladište lipide u velikim citoplazmatičnim kapljicama. Ako je organizam na bogatoj djeti, ove kapljice lipida se mogu drastično uvećati bez deobe adipocita. Pozitivna i negativna hipertrofija (koja zavisi od godišnjih doba) adipocita je česta među životinjama koje spavaju zimski san. Različiti tip hipertrofije se javlja kod skeletnih mišićnih vlakana. U uslovima redovnog vežbanja i adekvatne ishrane, skeletna mišićna vlakna povećavaju svoj obim dodavanjem aktinskih i miozinskih fibrila. Kao odgovor na tenziju mišića, tzv. satelitske ćelije se povezuju sa postojećim mišićnim vlaknima, na taj način dodajući više jedara postojećim vlaknima i održavajući pogodan nukleoplazmatični odnos. Negativan oblik ovog tipa rasta može biti uzrokovan trošenjem satelitskih ćelija i poznat je pod imenom distrofija.

Rast „uvećanjem“(ekstracelularnog matriksa) se uglavnom posmatra kod vezivnih tkiva kao što su hrskavica i kosti. Ekstracelularni matriks kostiju proizvode osteoblasti a uništavaju je ćelije različitog tipa po imenu osteoklasti. Dinamički ekvilibrijum između dodavanja i oduzimanja ekstracelularnog matriksa, koji je pod kontrolom hormona, dovodi do ukupnog pozitivnog rasta u ranom periodu ali kasnije dovodi do negativnog balansa tj. stanja poznatog kao osteoporoza.

Neke vrste, uključujući ljude i većinu drugih sisara, imaju determinisan rast, što znači da nakon perioda rasta njihova masa ostaje manje-više konstantna. Nasuprot tome, biljke i mnoge životinje imaju nedeterminisan rast, što znači da se njihova masa povećava kroz život, iako se stepen rasta smanjuje sa godinama.

Rast se definiše kao promena u masi

Rast organizma se definiše kao promena njegove mase. Rast je obično pozitivan tj masa živog tkiva se povećava-ali takođe možemo govoriti i o negativnom rastu, kada se masa smanjuje. Šema, koja je predstavljena u koordinantnoj mreži-mase organizma nasuprot vremenu je poznata kao kriva rasta. Oblik krive rasta je često sigmoidan tj. podseća na slovo S. (Slika br.2a)

Tokom početne faze krive rasta, povećanje mase u jedinici vremena je proporcionalno već prisutnoj masi. Ovaj odnos se izražava jednačinom:

dM/dt = g x M što je ekvivalentno 1 /M x dM/dt = g

• M – masa
• t – vreme
• g – koeficijent (relativni stepen rasta)

Sve dok je relativni stepen rasta konstantan, kriva raste eksponencionalno, ako se masa prikaže na logaritamskoj skali, eksponencialni deo krive rasta je prava linija (slika br.2b). Ovaj tip krive imaju ne samo organizmi već i, sveže zasađene ćelijske kulture i životinjske populacije koje nisu ograničene predatorstvom ili kapacitetom okoline. Znači, ekponencialni deo krive rasta prikazuje fazu rasta, tokom koje se ćelije organizma dele u konstantnim intervalima i vraćaju svoju prvobitnu veličinu nakon svake deobe. Eksponencijalnu fazu prati faza sporijeg rasta koja prikazuje inhibitorne interakcije ili nedostatak signala ili resursa koji su potrebni za rast.

Slika 2 Kriva rasta, pokazuje masu organizma u odnosu na vreme (a-na linearnoj skali, b-na logaritamskoj skali)

Rast može biti izometrijski ili alometrijski

Različiti organi ili delovi životinje mogu da rastu po istom relativnom stepenu rasta, što je situacija označena kao izometrijski rast. Mnogo češći je alometrijski rast, ili proces gde neki organi rastu brže od drugih. Hoksli(1932), koji je proučavao alometrijski rast, je koristio sledeće jednačine da opiše alometrijski rast.

y = b x xª što je ekvivalentno log y = log b + k x log x

• y - masa jednog dela u datom vremenu
• x - masa drugog dela (ili celog organizma) u istom vremenu
• b - koeficijent koji daje masu y kada je x=1

k - stepen rasta tj. relativna stopa rasta y, podeljen sa relativnom stopom rasta x Ako je k=1 onda x i y rastu izometrijski, ako je k ›1, onda je y pozitivno alomerijski u odnosu na x. Jednačina se zasniva na predpostavci, da je stepen rasta, sam po sebi, konstantan tokom dužih perioda vremena.

Primer alometrijskog rasta se može videti, na ljudskom fetusu, gde je glava neproporcionalno velika dok su noge proporcionalno kraće nego kod odrasle jedinke. Znači, noge će brže rasti, nego glava, drugim rečima stepen njihovog rasta u odnosu na glavu će biti veći od 1. U okviru glave, delovi lica su alometrijski pozitivni u odnosu na slučaj mozga. Ova alometrija, koja je očigledna kod čoveka je čak veća kod drugih sisara i više je izražena kod mužjaka(Slika br. 3)

Slika 3 Alometrijski rast lica u odnosu na mozak kod babuna (a-novorođenče, b-juvenil, c-adult ženke, d-adult mužjaka)

Ekstremni primer alometrijskog rasta, takođe polno dimorfan, se može videti kod krabe Uca pugnax (Slika br.4). Odrasli mužjak ove vrste koristi jedna svoja klešta za borbu i pokazivanje. Kod ženki i mladih mužjaka oba klešta su iste veličine i relativno su mala čineći oko 8% celokupne mase krabe. Međutim, kako mužjak odrasta jedna klešta rastu sa stepenom rasta 1,62 u odnosu na celo telo, tako da na kraju čini 38% ukupne telesne mase.

Slika 4 Alometrijski rast jedne klešte kod krabe Uca pugnax (a-odrastao mužjak, b-juvenilni mužjak

Ćelije mogu biti enormno velike

Kao tkiva i organi i ćelije mogu da pokažu enormnu variaciju u rastu. Na stotine različitih ćelija biljaka i životinja mogu da narstu izuzetno velike,dok druge jedva da uopšte rastu. Na primer, ćelije koje se brzo dele u principu rastu malo, zato sto nemaju vremena da dodaju materijal u ćeliju pre nego što nastupi sledeća deoba koja će prepoloviti materijal. Međutim i male veličine mogu biti funkcionalne za ćelijske zahteve, kao npr ćelije crvenih krvnih zrnaca, koji mogu da putuju kroz veoma uske kapilare i retko narastu veći od 7 nm u prečniku.

Drugi tipovi ćelija mogu da narastu do impresivnih dimenzija. Na primer, nervne ćelije kod žirafe mogu da dostignu i dužinu od 2m, da bi se povezali sa životinjskim stopalima preko kičmene moždine. Isto je i sa biljnim ćelijama, kao naprimer ćelije ksilema koje mogu biti veoma duge i kod velikog drveca mogu biti i stotinak metara.

Rast tkiva bez organa je tkivno specifično

Različita tkiva u organima su napravljena od različitih tipova ćelija. Rast pojedinih tkiva karakterišu delom osobine ćelija koje ih čine. Da bi se razumela osobina rasta svih tkiva, mora se uzeti u obzir ćelijska struktura tkiva. Mi ćemo istražiti ove veze ispitivanjem rasta tri vrste tkiva kod kičmenjaka: sisarskih skeletnih mišića, dugih kostiju skeleta, epidermisa kože. Videćemo da ćelijska deoba, povećanje veličine ćelije, stvaranje ekstracelularnog matriksa, smrt ćelije i fuziju ćelija su veoma bitni tokom rasta tkiva i da različita tkiva rastu kao rezultat različitih kombinacija ovih procesa.

Skeletni mišići kod sisara

Skeletni mišići kod sisara rastu u fazama

Skeletni mišići u embrionu, sastoje se od diferenciranih mioblasta. U prvoj fazi rasta mišića, podforme mioblasta se spajaju i formiraju osnovne (primarne) miotubule. U formi miotubula, jedra bez sincicijuma napuštaju ćelijski ciklus i prestaje deljenje. Pošto su primarni miotubuli formirani, grupe mioblasta se sakupljaju oko njih i mnogi od njih počinju da formiraju strukturu koja se označava kao sekundarni miotubuli. Pojedinačni primarni miotubuli, nekoliko sekundarnih miotubula i preostali mioblasti spajaju se zajedno u formaciju koju nazivamo mišićna jedinica, koje su okružene jednim tankim prstenom ekstracelularnog matriksa u bazalnoj membrani. Kao zreli sekundarni miotubuli, oni se odvajaju od mišićne jedinice i formiraju sopstvenu bazalnu membranu i diferenciraju se u miofibrile. Konačno zreli mišići se sastoje od većeg broja potpuno formiranih miofibrila nastalih od primarnih i sekundarnih miotubula.(Slika br.5)

Slika 5 Rano razviće skeletnih mišica (različiti tipovi mišićnih ćelija su zatvoreni u jednoj bazalnoj lamini, ova mišićna jedinica sadrži osnovna zrela mišićna vlakna, dva nezreai mišićna vlakna i satelitsku celiju)

Kada se rodi neki sisar, otprilike 20% jedara unutar određenih skeletnih mišića može se videti da pripada pojedinačnom mioblastu koji je još uvek sposoban da se deli. Tokom diferencijacije i odvajanja sekundarnih miotubula, ipak ovi mioblasti se nediferenciraju dalje, umesto toga oni ostaju kao populacija matičnih ćelija zvana satelitske ćelije. U okviru adultnih mišića , satelitske ćelije povremeno se spajaju sa rastućim miofibrilama dajući joj jedra.

Vreme formiranja početne formacije i diferencijacije miotubula je čvrsto kontrolisan. Kod pacova na primer, primarni i sekundarni miotubuli se formiraju nekoliko dana pre rođenja i nema novih dodavanja kasnije. Sisari su rodjeni sa svim komponentama miotubula: kasniji rast mišića se postiže povećanjem prečnika i dižine miofibrila, proces u kojem satelitu ćelije igraju ključnu ulogu. Rast mišića uključuje deobu jednog tipa ćelija, mioblasta(ili satelitskih ćelija) i povećanje prečnika i dužine sincicijskih miofibrila. U slučaju drastičnih preterivanja, kao kod treninga boksera i bodibildera, miofibrili se mogu podeliti u obliku slova Y koje prati povećanje deobe satelitskih ćelija. Čak i kad se ovo desi, ukupan broj osnovnih miofibrila ostaje isti.

Duge kosti skeleta

Rast kostiju uključuje deobu ćelije, uvećanje, i sekreciju ekstracelularnog matriksa

Duge kosti sisara razvijaju se iz hrskavice u okviru embriona. Pre okoštavanja hrskavičavi elementi rastu i zauzimaju pravi oblik buduće kosti. Tokom fetalnog perioda, hrskavičavi elementi rastu znatno više u dužinu nego u širinu, i oni se mogu podeliti na regione koji su definisani po veličinu i po obliku ćelije i po količini hrskavičavog matriksa proizvoden od ćelije u okviru skeletnog elementa. Duge centralne osovine za buduće kosti formirane od hrskaviceavih elemenata se nazivaju-dijafize, zaobljeni krajevi-epifize a povezujući elementi-metafize. (Slika br.6)

Slika 6 Etape u razviću i diferencijaciji dugih kostiju Skeleta