Rast ćelija, tkiva i organa

Uvod

Kao i mašine i organizam radi efikasno jedino ako funkcionišu sve komponente sistema. Rast je veoma teško definisati u biološkom kontekstu. On može da podrazumeva povećanje veličine, povećanje delova ćelije ili ekstracelularnog materijala. Šta reguliše rast ćelija, tkiva i organa? Kako se održava proporcionalnost srukture tela? Zšsto je slon veći od miša, iako je u osnovi sačinjena od istih tkiva i organa? Ovo su samo neka pitanja, na koje savremena nauka mora da odgovori! Mnogi primeri u experimentalnim istraživanjima pokazuju da većina informacija koja reguliše rast organa i tkiva je svojstven svakom organu. Ovo je posebno tačno u ranom razviću, tokom adultnog života, kasnije rast postaje sve više zavistan od spoljnih uticaja, kao sto su sistemski hormoni ili abnormalno nisko ili visoko korišćenje određene strukture. Prvo ćemo razmotriti proces razvoja organa tokom razvića, a zatim ćemo istražiti šta je poznato oko procesa sekundarne kontrole.

Mere i mehanizmi rasta

Šta je rast ?

Rast tkiva i organa je opisan kao apsolutno povećanje veličine ili težine. Tkivo može da raste na različite načine. Najčešći mehanizam je ćelijska deoba, praćena uvećanjem ćerki ćelija sve dok svaka ne dostigne predhodnu veličinu majke ćelije, ovaj tip rasta se zove hiperplazija. Drugi način na koji se rast ispoljava je povećanje mase bez ćelijske deobe, proces koji se zove hipertrofija. Treći način rasta je depozicija ekstracelularnog matriksa, koji se zove jednostavno uvećanje ili proširenje.

Hiperplazija je toliko česta da neki autori koriste rast kao sinonim za ćelijsku deobu, naročito u kontekstu tumorogeneze. Rast ćelija deobom, bez povećanja tkiva ili veličine organa takođe se javlja u mnogim tkivima odraslog tela. Na primer koža ili obloga zidova creva, dodavanje novih ćelija prati gubitak starih. Ovaj proces zahteva relativno visoku stopu deobe ćelija i stoga je proces rasta neprekidan. Takođe gastrula koja proizilazi iz oplođene jajne ćelije kod vodozemaca nije veća od same jajne ćelije, iako se ćelije umnožavaju velikom brzinom tokom cepanja. (slika br 1). Stoga, svaka ćelija prepolovi svoju veličinu pri deobi, bez dodavanja novog materijala. Negativan oblik hiperplazije je apoptoza ili ćelijska smrt.

Slika 1 Faze razvoja jajne ćelije kod žabe

Hipertrofija je uočljiva na ćelijama koje se više ne dele. Npr. adipociti skladište lipide u velikim citoplazmatičnim kapljicama. Ako je organizam na bogatoj djeti, ove kapljice lipida se mogu drastično uvećati bez deobe adipocita. Pozitivna i negativna hipertrofija (koja zavisi od godišnjih doba) adipocita je česta među životinjama koje spavaju zimski san. Različiti tip hipertrofije se javlja kod skeletnih mišićnih vlakana. U uslovima redovnog vežbanja i adekvatne ishrane, skeletna mišićna vlakna povećavaju svoj obim dodavanjem aktinskih i miozinskih fibrila. Kao odgovor na tenziju mišića, tzv. satelitske ćelije se povezuju sa postojećim mišićnim vlaknima, na taj način dodajući više jedara postojećim vlaknima i održavajući pogodan nukleoplazmatični odnos. Negativan oblik ovog tipa rasta može biti uzrokovan trošenjem satelitskih ćelija i poznat je pod imenom distrofija.

Rast „uvećanjem“(ekstracelularnog matriksa) se uglavnom posmatra kod vezivnih tkiva kao što su hrskavica i kosti. Ekstracelularni matriks kostiju proizvode osteoblasti a uništavaju je ćelije različitog tipa po imenu osteoklasti. Dinamički ekvilibrijum između dodavanja i oduzimanja ekstracelularnog matriksa, koji je pod kontrolom hormona, dovodi do ukupnog pozitivnog rasta u ranom periodu ali kasnije dovodi do negativnog balansa tj. stanja poznatog kao osteoporoza.

Neke vrste, uključujući ljude i većinu drugih sisara, imaju determinisan rast, što znači da nakon perioda rasta njihova masa ostaje manje-više konstantna. Nasuprot tome, biljke i mnoge životinje imaju nedeterminisan rast, što znači da se njihova masa povećava kroz život, iako se stepen rasta smanjuje sa godinama.

Rast se definiše kao promena u masi

Rast organizma se definiše kao promena njegove mase. Rast je obično pozitivan tj masa živog tkiva se povećava-ali takođe možemo govoriti i o negativnom rastu, kada se masa smanjuje. Šema, koja je predstavljena u koordinantnoj mreži-mase organizma nasuprot vremenu je poznata kao kriva rasta. Oblik krive rasta je često sigmoidan tj. podseća na slovo S. (Slika br.2a)

Tokom početne faze krive rasta, povećanje mase u jedinici vremena je proporcionalno već prisutnoj masi. Ovaj odnos se izražava jednačinom:

dM/dt = g x M što je ekvivalentno 1 /M x dM/dt = g

• M – masa
• t – vreme
• g – koeficijent (relativni stepen rasta)

Sve dok je relativni stepen rasta konstantan, kriva raste eksponencionalno, ako se masa prikaže na logaritamskoj skali, eksponencialni deo krive rasta je prava linija (slika br.2b). Ovaj tip krive imaju ne samo organizmi već i, sveže zasađene ćelijske kulture i životinjske populacije koje nisu ograničene predatorstvom ili kapacitetom okoline. Znači, ekponencialni deo krive rasta prikazuje fazu rasta, tokom koje se ćelije organizma dele u konstantnim intervalima i vraćaju svoju prvobitnu veličinu nakon svake deobe. Eksponencijalnu fazu prati faza sporijeg rasta koja prikazuje inhibitorne interakcije ili nedostatak signala ili resursa koji su potrebni za rast.

Slika 2 Kriva rasta, pokazuje masu organizma u odnosu na vreme (a-na linearnoj skali, b-na logaritamskoj skali)

Rast može biti izometrijski ili alometrijski

Različiti organi ili delovi životinje mogu da rastu po istom relativnom stepenu rasta, što je situacija označena kao izometrijski rast. Mnogo češći je alometrijski rast, ili proces gde neki organi rastu brže od drugih. Hoksli(1932), koji je proučavao alometrijski rast, je koristio sledeće jednačine da opiše alometrijski rast.

y = b x xª što je ekvivalentno log y = log b + k x log x

• y - masa jednog dela u datom vremenu
• x - masa drugog dela (ili celog organizma) u istom vremenu
• b - koeficijent koji daje masu y kada je x=1

k - stepen rasta tj. relativna stopa rasta y, podeljen sa relativnom stopom rasta x Ako je k=1 onda x i y rastu izometrijski, ako je k ›1, onda je y pozitivno alomerijski u odnosu na x. Jednačina se zasniva na predpostavci, da je stepen rasta, sam po sebi, konstantan tokom dužih perioda vremena.

Primer alometrijskog rasta se može videti, na ljudskom fetusu, gde je glava neproporcionalno velika dok su noge proporcionalno kraće nego kod odrasle jedinke. Znači, noge će brže rasti, nego glava, drugim rečima stepen njihovog rasta u odnosu na glavu će biti veći od 1. U okviru glave, delovi lica su alometrijski pozitivni u odnosu na slučaj mozga. Ova alometrija, koja je očigledna kod čoveka je čak veća kod drugih sisara i više je izražena kod mužjaka(Slika br. 3)

Slika 3 Alometrijski rast lica u odnosu na mozak kod babuna (a-novorođenče, b-juvenil, c-adult ženke, d-adult mužjaka)

Ekstremni primer alometrijskog rasta, takođe polno dimorfan, se može videti kod krabe Uca pugnax (Slika br.4). Odrasli mužjak ove vrste koristi jedna svoja klešta za borbu i pokazivanje. Kod ženki i mladih mužjaka oba klešta su iste veličine i relativno su mala čineći oko 8% celokupne mase krabe. Međutim, kako mužjak odrasta jedna klešta rastu sa stepenom rasta 1,62 u odnosu na celo telo, tako da na kraju čini 38% ukupne telesne mase.

Slika 4 Alometrijski rast jedne klešte kod krabe Uca pugnax (a-odrastao mužjak, b-juvenilni mužjak

Ćelije mogu biti enormno velike

Kao tkiva i organi i ćelije mogu da pokažu enormnu variaciju u rastu. Na stotine različitih ćelija biljaka i životinja mogu da narstu izuzetno velike,dok druge jedva da uopšte rastu. Na primer, ćelije koje se brzo dele u principu rastu malo, zato sto nemaju vremena da dodaju materijal u ćeliju pre nego što nastupi sledeća deoba koja će prepoloviti materijal. Međutim i male veličine mogu biti funkcionalne za ćelijske zahteve, kao npr ćelije crvenih krvnih zrnaca, koji mogu da putuju kroz veoma uske kapilare i retko narastu veći od 7 nm u prečniku.

Drugi tipovi ćelija mogu da narastu do impresivnih dimenzija. Na primer, nervne ćelije kod žirafe mogu da dostignu i dužinu od 2m, da bi se povezali sa životinjskim stopalima preko kičmene moždine. Isto je i sa biljnim ćelijama, kao naprimer ćelije ksilema koje mogu biti veoma duge i kod velikog drveca mogu biti i stotinak metara.

Rast tkiva bez organa je tkivno specifično

Različita tkiva u organima su napravljena od različitih tipova ćelija. Rast pojedinih tkiva karakterišu delom osobine ćelija koje ih čine. Da bi se razumela osobina rasta svih tkiva, mora se uzeti u obzir ćelijska struktura tkiva. Mi ćemo istražiti ove veze ispitivanjem rasta tri vrste tkiva kod kičmenjaka: sisarskih skeletnih mišića, dugih kostiju skeleta, epidermisa kože. Videćemo da ćelijska deoba, povećanje veličine ćelije, stvaranje ekstracelularnog matriksa, smrt ćelije i fuziju ćelija su veoma bitni tokom rasta tkiva i da različita tkiva rastu kao rezultat različitih kombinacija ovih procesa.

Skeletni mišići kod sisara

Skeletni mišići kod sisara rastu u fazama

Skeletni mišići u embrionu, sastoje se od diferenciranih mioblasta. U prvoj fazi rasta mišića, podforme mioblasta se spajaju i formiraju osnovne (primarne) miotubule. U formi miotubula, jedra bez sincicijuma napuštaju ćelijski ciklus i prestaje deljenje. Pošto su primarni miotubuli formirani, grupe mioblasta se sakupljaju oko njih i mnogi od njih počinju da formiraju strukturu koja se označava kao sekundarni miotubuli. Pojedinačni primarni miotubuli, nekoliko sekundarnih miotubula i preostali mioblasti spajaju se zajedno u formaciju koju nazivamo mišićna jedinica, koje su okružene jednim tankim prstenom ekstracelularnog matriksa u bazalnoj membrani. Kao zreli sekundarni miotubuli, oni se odvajaju od mišićne jedinice i formiraju sopstvenu bazalnu membranu i diferenciraju se u miofibrile. Konačno zreli mišići se sastoje od većeg broja potpuno formiranih miofibrila nastalih od primarnih i sekundarnih miotubula.(Slika br.5)

Slika 5 Rano razviće skeletnih mišica (različiti tipovi mišićnih ćelija su zatvoreni u jednoj bazalnoj lamini, ova mišićna jedinica sadrži osnovna zrela mišićna vlakna, dva nezreai mišićna vlakna i satelitsku celiju)

Kada se rodi neki sisar, otprilike 20% jedara unutar određenih skeletnih mišića može se videti da pripada pojedinačnom mioblastu koji je još uvek sposoban da se deli. Tokom diferencijacije i odvajanja sekundarnih miotubula, ipak ovi mioblasti se nediferenciraju dalje, umesto toga oni ostaju kao populacija matičnih ćelija zvana satelitske ćelije. U okviru adultnih mišića , satelitske ćelije povremeno se spajaju sa rastućim miofibrilama dajući joj jedra.

Vreme formiranja početne formacije i diferencijacije miotubula je čvrsto kontrolisan. Kod pacova na primer, primarni i sekundarni miotubuli se formiraju nekoliko dana pre rođenja i nema novih dodavanja kasnije. Sisari su rodjeni sa svim komponentama miotubula: kasniji rast mišića se postiže povećanjem prečnika i dižine miofibrila, proces u kojem satelitu ćelije igraju ključnu ulogu. Rast mišića uključuje deobu jednog tipa ćelija, mioblasta(ili satelitskih ćelija) i povećanje prečnika i dužine sincicijskih miofibrila. U slučaju drastičnih preterivanja, kao kod treninga boksera i bodibildera, miofibrili se mogu podeliti u obliku slova Y koje prati povećanje deobe satelitskih ćelija. Čak i kad se ovo desi, ukupan broj osnovnih miofibrila ostaje isti.

Duge kosti skeleta

Rast kostiju uključuje deobu ćelije, uvećanje, i sekreciju ekstracelularnog matriksa

Duge kosti sisara razvijaju se iz hrskavice u okviru embriona. Pre okoštavanja hrskavičavi elementi rastu i zauzimaju pravi oblik buduće kosti. Tokom fetalnog perioda, hrskavičavi elementi rastu znatno više u dužinu nego u širinu, i oni se mogu podeliti na regione koji su definisani po veličinu i po obliku ćelije i po količini hrskavičavog matriksa proizvoden od ćelije u okviru skeletnog elementa. Duge centralne osovine za buduće kosti formirane od hrskaviceavih elemenata se nazivaju-dijafize, zaobljeni krajevi-epifize a povezujući elementi-metafize. (Slika br.6)

Slika 6 Etape u razviću i diferencijaciji dugih kostiju Skeleta

Ćelijska deoba vrši se širom skeletnih elemenata kada se oni pojave, ali ova aktivnost ubrzo postaje ograničena na formiranje epifize. Hrskavičave ćelije u dijafizi narastaju enormno, povećavajući svoj prečnik 3-4 puta, zatim ćelija hrskavice umiru. Ovaj proces ćelijske hipertrofije (povećavanje veličine) zajedno sa ekspanzijom u matrixu u mnogome doprinosi da se povećava dužina skeletnih elemenata. Ovo produženje uglavnom proizilazi iz činjenice da je dijafizalna jama okružena višeslojnim omotačem ćelija, nazvanim perihondrium, koja sprečava širenje jame napolje. Ali zato ovom sloju perihondrijuma nedostaje epifiza, jama će izgurati na svojim krajevima,nešto nalik pasti, koje istiskuje iz tuba. Kako dijafizijalne hrskavičave ćelije umiru, ćelije unutrašnjeg sloja perihondrijuma, zvane osteoblasti, počinju da se stvrdnjavaju,stvarajući kalcifikovan ekstracelularni matriks karakterističan za kosti. Tokom vremena, kompletni periferni plašt kosti se prostire oko izumrlih hrskavičavih ćelija, koje su na kraju uklonjene od strane krvnih sudova. Rezultat vaskularne duplja je koštana srži.

Postepeno izdubljuvanje koštane srži ostavlja šupljine. Koščane cevi su priključene na svakom kraju epifizne hrskavice. Na kraju region epifize postaje osifikovan, proces koji se javlja iz centra ka spolja dok osteoklasti tamo stižu iz regiona periosta zajedno sa invazijom krvnih sudova. Okoštavanje epifize je definisano kao endohondra (unutar hrskavice) nasuprot perihondre (oko hrskavice), koja se javlja u dijafizi. Endohondralana i perihondralana ocifikacija ne uklanjaju u potpunosti ćelije hrskavice od formiranja kosti, dva regiona hrskavičavih ćelija ostaju. Jedan od njih stvara oblik kape oko spoljnih krajeva epifize i i služiće kao meko jastuče za zglobove, drugi ostaje kao uzak obruč u metafizi, odvajajući koščanu dijafizu od koščane epifize. Iz ove tačke , dužina kosti se može povećati samo podelom ćelija hrskavica u ovom obruču, koji se zove ploča rasta epifize.

Različite kosti rastu na različit način

Ovaj diferencijalni rast dolazi kao rezultat rasta ploče, zato što se broj podeljenih hrskavičavih ćelija razlikuje kod svake kosti. Zanimljivo, stopa ćelijskih deoba svake hrskavičave ćelije u okviru rastuće ploče kod različitih kostiju je ista populacije matičnih Proces rasta ploče dugih kostiju se nastavlja i posle rodjenja, ploče su generalno prisutne do kasnih tinejdžerskih godina. Vremenom hrskavičave matične ćelije prestaju da se dele i umiru, kompletna ploča postaje osifikovana i rast kostiju prestaje. Ovako dug rast kostiju se postiže kroz niz koraka, uključujući stvaranje hrskavičavog matriksa i ćelijsku hipertrofuju. Zbog neaktivne i nefleksibilne prirode matriksa, kosti jedino mogu da rastu u dužinu kroz promene u oblasti izolovanih ćelija hrskavice duž epifizalne rastuće ploče. Dalje ćemo videti da nastavak rasta kostiju i vreme kada rasta prestaje je kontrolisan nivoom hormona u krvi.

Epidermis kože

Rast epiderma podrazumeva kontinuirano- gubitak i rast ćelija

Poslednji primer rasta tkiva je epidermis sisara tj. spoljasnji omotač kože. Rast epidermisa je kontinuirani proces: Nove ćelije se stvaraju a one spolja umiru tako da su otpotne na površinsko habanje. Epidermis je jednostavnog oblika, sa bazalnim slojem matičnih ćelija u vidu više nizova diferenciranih ćelija koje nazivamo- keratinocite. Ove ćelije stvaraju keratin, čvrst, vodootporan materijal koji služi kao zaštitni omotač. Keratinociti epidermisa su organizovane u spljošten, veoma uredjen niz kolona, svaku kolonu cini grupa od 10 ili 11 bazalnih matičnih ćelija. (Slika br.7) Ako se keratinociti izgube od ivice kolone, novi se dodaju od ćerki ćelija koje proizvode deobu bazalnih matičnih ćelija, ćelije koje doprinose svakoj koloni uvek nastaju deobom matičnih ćelija ispod te kolone. Svaka grupa matičnih ćelija i gomila keratina koju produkuju se zove epidermalna proliferativna jedinica(EPU).

Slika 7 Epidermalna proliferativna jedinica (a-grafički prikaz, b-površinski sloj epiderma uha sa keratinocitima, c-keratinociti sa bazalnim matičnim ćelijama)

Za razliku od kostiju i mišića, ovde ne postoji neto povećanja ćelija unutar epiderma, umesto toga, nova generacija ćelija zavisi od gubitka mrtvih ili umiranja keratinocita. Kako epiderm zadržava istu debljinu u bilo kom regionu kože, stopa deobe matične ćelije u okviru svake EPU mora da odgovara stopi po kojoj su izgubljeni keratinociti. Ovi zahtevi sigerišu da lokalni pokazatelji deobe matičnih ćelija moraju da znaju koliko brzo se keratinociti gube. Lokalna kontrola rasta takodje sugerišekoji koji deo epidermisa je debljii u nekom regionu kože od drugog. Na primer, epidermis na ljudskom telu je neuporedino deblji na stopalu nego na šakama. Speciificne supstance koje menjaju kurs deobe bazalnih matičnih ćelija koje rastu in vitro su pronađene. Ove suppstance se zovu epidermalni faktori rasta. Ovo je su jedna od najvećih grupa faktora rasta koji su identifikovani.

Regulacija rasta tela i organa

Mehanizmi koji kontrolišu rast su ispitivani na nivou organa,tkiva, ćelije i molekula. Međutim nisu se svi faktori koji kontrolišu rast u potpunosti razumeli. Važne informacije su nastale iz raznih eksperimenata izvršenih na različitim sistemima i na različitim nivoima organizacije. Zato što je kontrola rasta organa, tkiva i ćelija najmanje razumljiva. mi ćemo početi sa njima i raspravljati moguću ulogu autonomne i sistemske kontrole rasta. Onda ćemo pokazati detaljnija istraživanja o ćelijskoj i molekularnoj kontroli rasta.

Potencijalni rast tokom razvića može biti neraskidivo vezan sa začetkom organa - heterospecifična transplantacija

Na relativni stepen rasta organa i na njegovu konačnu veličinu, utiče mnoštvo faktora koji su delimično unutrašnji a delimično spoljašnji. Unutrašnji faktori uključuju, genotip organa i predhodnu istoriju razvoja i oni definišu maksimalni stepen rasta organa, njegovu konačnu veličinu pod povoljnim uslovima. Spoljašnji faktori uključuju unutrašnje okruženje koje organizam pruža svojim ćelijama kao što su ishrana, hormoni i spoljšnje okruženje, npr. temperatura. Da bi procenili relativni značaj spoljašnjih i unutrašnjih faktora, naučnici su koristili heterospecifičnu transplantaciju tj. zamenu organa jedne vrste odgovarajućim organom druge vrste.

Slika 8 eksperiment - regulacije rasta A.punctatum i A.tigrinum

Između Salamandera roda Ambistoma, prednji ekstremiteti određenih vrsta se razlikuju u konačnoj veličini i stepenu rasta u različitim fazama. Dve vrste korišćene u različitim proučavanjima regulacije rasta su A.punctatum i A.tigrinum. A.tigrinum je aktivniji i proždrljiviji, brže raste i odrasla jedinka je duplo veća od A.punctatum. Kod A.punctatum, prednji ekstremiteti se javljaju u ranoj fazi razvoja: potpuno su formirani, imaju sve prste formirane do vremena kada larva počinje da pliva i da se hrani. Nasuprot tome, prednji ekstremiteti A.tigrinum u istoj fazi su male nodule bez vidne razlike. Međutim, kad počnu da rastu oni to čine mnogo brže i na kraju budu mnogo veći od prednjih ekstremiteta A.punctatum.

Ukoliko bi se začetak oka ili ekstremiteta embriona iz A.tigrinum nakalemio na embrion A.punctatum, nakalemljeni organ bi rastao normalno u nesrazmerno veliku strukturu. (Slika br.8). Ishod je drugačiji ako se transplantuje komad netaknutog organa. Na primer, ako se sočivo od velikog salamandera kombinuje sa optičkom kupom malog salamandera, stopa rasta sočiva je regulisana i razviće oka sa njegovim raznim delovima je proporcionalano. Ovakav nalaz sugeriše da , makar za oči i uši, rast organa je genetski predodređen, ali rast tkiva bez organa može biti uređen interakcijom između njegovih delova.

Organi mogu da rastu kao odgovor na povećanje opterećenja

Bubrezi i pluća predstavljaju parne organe u telu. Ako je jedan član iz para oštećen ili hiruški odstranjen drugi može da uveća svoju veličinu i da se nosi sa posledicama porasta njegovog opterećenja. Na primer, ako odstranimo jedan bubreg iz pacova, drugi povećava svoju veličinu kao posledica povećanja ćelijske deobe, i sposoban je da produkuje više urina nego što je to činio ranije. Kod normalnog bubrega, urin se formira u okviru hiljade tubularnih jedinica-nefrona. Interesantno je, da kada se bubreg odstrani, rast broja ćelija i funkcionalne efikasnosti u preostalom bubregu se ne povećava brojem nefrona, već povećanjem velićine svakog nefrona.

Povećavanje veličine organa kao odgovor na povećanje funkcionalnih potreba se naziva- kompenzacioni rast. Kako jedan od parnih organa postaje svestan nedostatka drugog? Postoje dva objašnjenja: na jednoj strani, cirkulišući faktori mogu biti proizvedeni od strane organa koji raste, i koncentracija ovih faktora u krvi kontroliše rast organa kao rezultat povratne reakcije. Sa druge strane, kompenzacioni rast može biti rezultat fizičkih potreba. Dokaz je eksperiment u kojem su oba bubrega uklonjena iz pacova : zatim je pacov hiruški pridružen drugoj normalnoj životinji(procedura poznata kao parabioza), tako da su ove dve životinje delile iste krvne elemente. Bubrezi normalne životinje su pokazali kompenzicioni rast, što sugerišu da su neki faktori prešli sa pridružene životinje preko njihove zajedničke cirkulacije. (Slika br.9)

Slika 9 Parabioza kao dokaz kompenzacioni rast bubrega kod pacova

Takvog mehanizma u kontroli rasta pluća, medjutim nema. Ako je jedno plućno krilo nefunkcionalno. ali netaknuto, drugo će povećavati svoju veličinu prema potrebama. Ali u ovom slučaju, pošto je nefunkcionalno krilo i dalje prisutno, kompenzacioni rast ne uslovljava humoralni agent, vec je on direktno uslovljen povećanjem fizičke potrebe organizma.

Hormonalna regulacija rasta tkiva i organa

Još jedan potencijalni mehanizam kontrole rasta tkiva i organa i konačno,celokupne veličine tela je postojanje sveobuhvatnog hormona regulacije rasta. Jedan takav hormon je polipeptid somatotropin, takođe nazvan hormon rasta , koju sekretuje prednji režanj hipofize. Somatotropin verovatno stimuliše celokupni rast tela, a nedostatak ovog hormona izaziva patuljasti rast(dvorfizam) a povećana koncentracija gigantizam. Detalji ove aktivnosti nisu poznati u potpunosti, smatra se da hormon izaziva lavinu sekundarnih dogadjaja. Somatotropin koga sekretuje prednji režanj hipofize, veruje se da podstiče jetru da produkuje drugi hormon zvani insulinlink rastući faktor (IGF I, takodje poznat i kao somatomedin C). Zauzvrat IGF I posreduje rast aktiviranjem receptora na ćelijama u perifernim tkivima. On je takođe odgovoran i za povećanje procesa biosinteze, kao što su mobilni unos amino kiselina i stope sinteze proteina i ćelijske proliferacije. Hormoni rasta i faktori rasta deluju na ciljne ćelije preko posebnih receptornih proteina u plazmi membrane. Vezivanje receptora faktora rasta za svoj ligand započinje lanac signala koji na kraju, dovodi do mitoze. Citoplazmatični domeni receptora se često ponašaju kao tirozin kinaze, ili aktiviraju druge tirozin kinaze koje su vezane za membranu. Odavde, mitogeni signali se šire preko citoplazmatičnih signalnih proteina do nuklearnih proteina, uključujući transkripcione faktore. Ovi faktori kontrolišu okupljanje zavisne kinaze i drugih proteina potrebnih za dalji razvoj ćelijskog ciklusa.

Hormoni mogu regulisati rast jetre

Jedan od najbolje proučenih slučajeva kontrole rasta je rast jetre sisara. To je zbog neverovatnog kapaciteta njene regeneracije, posle operacije ili bolesti, organ može da regeneriše i do 90% svoje mase. (Slika br.10). Kako jetra ponovo narasta do odredjene veličine? Malo se zna o tačnoj prirodi ovakve kontrole rasta, ali verovatno postoje mehanizmi koji joj unapred govore o veličini koju treba da formira. Istraživanja pokazuju da su uključeni krvlju nošeni faktori, kao i u slučaju kompenzicionog rasta bubrega. Ovo se može demonstrirsti sa parabiozom dva pacova, jedan od njih ima uklonjen veći deo jetre. Iako su pacovi spojeni samo karotidnom arterijom, ćelije jetre kod normalnog pacova prolaze kroz exploziju u mitozi (povećanoj deobi).

Slika 10 Regeneracija jetre

Jedan od mogućih mehanizama kontrole rasta jetre jeste da jetra stvara mitotičke inhibitore u krvi, koncentracija raste u proporciji sa masom organa. Stoga, kako koncentracija inhibitora raste tokom rasta jetre, stopa rasta usporava sve dok se ne postigne stabilan stanje. Ako se veličina jetre redukuje eksperimentalno, koncentracija inhibitora će pasti, a rast će biti stimulisan, praćen regeneracijom izgubljenog tkiva.

Genetski hormoni rasta mogu se ubrizgati u jaja miša

Detaljni mehanizami kojim deluju hormoni rasta, će biti razjašnjen u bliskoj budućnosti, zato što su geni hormona rasta nedavno klonirani. U seriji eksperimenata, geni hormona rasta pacova se ubrizgavaju u jaja miša, gde se u nekom slučajevima inkorporira u genom miša i odražava na razna tkiva. Za ove eksperimentalne miševe kažemo da su transgeni ,oni su često i dva puta veći od njihovih srodnika što je demonstracija hormona rasta na delu. Isti eksperiment se može izvesti i sa jajima miševa u koje su injektovan i geni hormona rasta čoveka, koji su vraćeni kasnije u genom miša i koji se zatim expresuje. Serum od ovih transgenskih miševa pokazuju visok nivo oba hormona rasta i IGH I, i miševi su veći nego obično. (Slika br.11)

Slika 11 Dva miša iz istog legla,različite veličine (u većeg je ubrizgan gen ljudskog hormona rasta)

LITERATURA

Autor teksta: Stankin Dejan