Srpasta anemija

Šta je srpasta anemija?

Srpasta anemija je specifičan tip tzv. bolesti srpastih ćelija, koje predstavljaju grupu genetičkih poremećaja. To su nasledne, hronične i doživotne bolesti krvi, koje pogađaju crvena krvna zrnca, odnosno njihov glavni deo hemoglobin, koji omogućava prenos kiseonika od pluća do svih delova tela. Normalna crvena krvna zrnca sadrže hemoglobin A, međutim, postoje i abnormalne forme, kao što su hemoglobin C i hemoglobin S (S skraćeno od eng. sickle=srpast). Na osnovu toga, razlikuje se više tipova bolesti srpastih ćelija:

• Sickle Cell Anemia (SS)
• Sickle-Hemoglobin C Disease (SC)
• Sickle Beta-Plus Thalassemia
• Sickle Beta-Zero Thallasemia.

Oboleli od srpaste anemije, kao najćešćeg oblika iz ove grupe bolesti, sadrže obe kopije mutantnog gena za HbS, dok ostali imaju jednu kopiju gena za HbS i jednu kopiju gena koji determiniše neki drugi oblik abnormalnog hemoglobina. Ovi geni imaju plejotropan efekat, tako da se posledice mutacije primećuju u više nivoa, pogađajući mnoge vitalne organe ([1]). Za razliku od normalnih crvenih krvnih zrnaca, koja su mekana i okrugla, sa sposobnošću lakog prolaska kroz sitne krvne sudove, eritrociti sa HbS menjaju oblik ([2]). U uslovima deoksigenizacije dolazi do polimerizacije abnormalnog Hb i promene oblika u izgled srpa. Ovaj proces ostećuje membranu eritrocita, menjajući i njihov oblik, pri čemu ćelije postaju krute, lako lomljive, sa tendencijom otežanog prolaska kroz krvne sudove i začepljenja istih (sl.1). Ovo blokira dotok krvi do okolnih tkiva i njihovu snabdevenost kiseonikom, uzrokujući epizode bola, eventualna oštećenja okolnih tkiva i vitalnih organa i druge ozbiljne medicinske probleme koji prate ovu bolest ([3]).

Slika 1. Srpasti eritrociti u cirkulaciji

Takođe, za razliku od normalnih eritrocita sa životnim vekom od 120 dana, srpaste ćelije umiru i raspadaju se mnogo brže-u proseku nakon 16 dana. Zbog nedovoljno brze eritropoeze (u koštanoj srži dugačkih kostiju), krv je konsantno u deficitu sa eritrocitima, što dovodi do stanja anemije (nizak nivo crvenih krvnih zrnaca u krvotoku) ([4]).

Patofiziologija i genetika

Srpasta anemija je uzrokovana „missense“ tačkastom mutacijom, odnosno supstitucijom jednog nukleotida (A u T-transverzija), koja uzrokuje promenu informativnog smisla wild type kodona u β-globinskom genu. Rezultat ovoga je zamena glutaminske kiseline manje polarnom amino-kiselinom valinom na šestoj poziciji β-globinskog lanca hemoglobina (sl.2). Asocijacija dva α-globinska i dva mutantna β-globinska lanca čine hemoglobinS.

Slika 2. A u T-transverzija

U normalnim uslovima ova mutacija je benigna, ne uzrokujući promene na sekundarnoj, tercijernoj ili kvarternoj strukturi proteina hemoglobina. Ali, uslovi snižene koncentracije kiseonika, dovode do polimerizacije hemoglobina, na taj način što deoksigenisan hem HbS dovodi do hidrofobične reakcije između susednih HbS molekula. Naime, deoksi forma hemoglobina izlaže hidrofoban deo proteina između E i F heliksa. Hidrofobni ostaci valina, koji je na šestoj poziciji u β-globinskom lancu hemoglobina, su sposobni da se vezuju za hidrofoban deo proteina, uzrokujući agregaciju molekula Hb, stvaranje fibroznih precipitacija, promenu oblika eritrocita u klasičan srpasti oblik i gubljenje njihove elastičnosti. Kod heterozigota za HbS (prenosioca srpastog hemoglobina), problemi polimerizacije su minorni u odnosu na homozigote. Prenosioci imaju simptome jedino ukoliko se nađu u nekom stresnom stanju, kao što je nedostatak kiseonika (npr. na većim nadmorskim visinama) ili tokom teže dehidratacije. Često se dešava ciklus: ćelije primaju srpasti oblik, što dovodi do stvaranja delova sa niskom koncentracijom kiseonika, uzrokujući još veći broj srpastih crvenih krvnih zrnaca. Što se više ponavljaju ovi ciklusi nastanka srpastih eritrocita uzrokujući gubitak elastičnosti, nastaje veliki broj ćelija koje ne uspevaju da povrate svoj normalan oblik pri povećanju koncentracije kiseonika. Ovi rigidni eritrociti su nesposobni za prolazak kroz uske kapilare, što dovodi do okluzije krvnih sudova i ishemije(nedovoljna prokrvljenost) ([5]).

Nasleđivanje

Datoteka:Nasleđivanje bolesti.jpg

Slika 3. Nasleđivanje bolesti

Alel odgovoran za srpastu anemiju je autosomalno recesivan. Ova bolest se nasleđuje od roditelja na isti način kao i krvna grupa, boja kose i očiju i druge fizičke osobine. Vrsta hemoglobina koju osoba proizvodi u crvenim krvnim zrncima zavisi od hemoglobin gena koje osoba nasleđuje od roditelja. Kao i većina gena, Hb geni se nasleđuju u dva seta, po jedan od svakog roditelja. Bolest se ne ispoljava odmah po rođenju zbog prisustva fetalnog Hb u eritrocitima. HbF ima zaštitnu ulogu, jer sprečava taloženje HbS. Stoga, novorođenče ne pokazuje znake bolesti, sve dok se HbF ne zameni sa HbS, kada počinju da se javljaju prvi simptomi srpaste anemije ([6]). Osoba koja primi defektne alele i od oca i od majke će oboleti; osoba koja primi jedan defektan i jedan zdrav alel ostaje zdrava, ali može preneti bolest i naziva se „prenosilac“. Ukoliko roditelji prenosioci imaju dete, šansa je 1:4 da će dete oboleti i 1:2 da će biti samo prenosilac (sl.3).

Primeri:

• Ako je jedna osoba obolela od srpaste anemije (rr), a druga je normalna (RR), sva njihova deca će imati „obeležje srpastih ćelija“ (sickle cell trait-Rr), odnosno biće prenosioci.
• Ako je jedna osoba obolela (rr), a druga ima „obeležje srpastih ćelija“ (Rr), šansa je 50% (1:2) da dete oboli (rr) i 50% da ima „obeležje srpastih ćelija“ (Rr).
• Kada oba roditelja imaju „obeležje srpastih ćelija“ (Rr), šansa je 25% (1:4) da će dete biti obolelo (rr).
• Ako su oba roditelja obolela (rr), sva deca će biti obolela (rr). Svi su recesivni homozigoti ([7]).

Šta je „Obeležje Srpastih Ćelija“?

To je nasledno stanje u kome dolazi do produkcije dve vrste hemoglobina u eritrocitima, HbA i HbS, uvek više A nego S. „Obeležje srpastih ćelija“ nije jedna od bolesti srpastih ćelija. Ljudi sa ovim obeležjem su uglavnom zdravi, kao i oni koji nisu prenosioci. „Obeležje srpastih ćelija“ ne može pretrpeti takvu promenu koja bi dovela do njegovog preobražaja u bolest srpastih ćelija ([8]).

Rizične grupe

Srpasta anemija napada milione ljudi širom sveta. Najčešća je kod ljudi čiji preci potiču iz bilo koje od sledećih oblasti sveta (sl.4):

• Delova Afrike (sub-Saharski region)
• Španskog govornog područja (Južna Amerika,Kuba i Centralna Amerika)
• Saudijske Arabije i Indija
• Mediteranskih zemalja,kao što su Turska,Grčka i Italija.

U Sjedinjenim Američkim Državama srpasta anemija zahvata oko 72 000 ljudi, pri čemu preci većine obolelih familija dolazi iz Afrike. Bolest se pojavljuje u proseku na svakih 500 novorođenih Afro-Amerikanaca i na svakih 1000-1400 novorođenih Hispo-Amerikanaca. Oko 2 miliona Amerikanaca, ili svaki 12. Afro-amerikanac ima „obeležje srpastih ćelija“ ([9]).

Dijagnosticiranje

Jednostavan bezbolan test krvi, koji podrazumeva Hemoglobin elektraforezu, determiniše tip hemoglobina. Kada se kroz rastvor hemoglobina propusti električna struja, različiti tipovi hemoglobina će preći različite razdaljine, zaviseći od njihove kompozicije. Ova tehnika pravi razliku između normalnog hemoglobina (A), srpastog (S), i drugih različitih vrsta hemoglobina (kao što su C, D, E i dr.) (www.sicklecelldisease.org). Rana dijagnoza srpaste anemije je veoma važna da bi obolela deca mogla da prime odgovarajući tretman, zbog njihovog povišenog rizika od infekcije i drugih zdravstvenih komplikacija. Danas više od 40 država primenjuje ovaj jednostavan, jeftin test krvi na svim novorođenim bebama. Ovaj test se izvodi u isto vreme i na istom krvnom uzorku kao i svi ostali rutinski testovi u okviru sistematskog pregleda novorođenčadi. Ako ovaj test pokaže prisustvo srpastog Hb, radi se drugi test krvi da bi se potvrdila dijagnoza. Ovaj test takođe govori i o prisustvu ili odsustvu obeležja srpastih ćelija kod deteta (www.nhlbi.nih.gov). Ljudi koji znaju da su prenosioci bolesti (imaju „obeležje srpastih ćelija“) često podležu genetičkom savetovanju pre nego što dobiju dete. Prenatalni test koji pokazuje da li nerođeno dete ima bolest podrazumeva uzimanje ili uzorka krvi nerođenog deteta, ili uzorka amnionske tečnosti (amniocenteza) ili uzorka tkiva placente (horionske resice). Dok je uzimanje krvnog uzorka fetusa rizično, druge dve metode su češće u upotrebi. Ova testiranja se mogu obaviti samo u ranim prvim mesecima trudnoće, što uključuje i savetovanje parova sa pedijatrom i hematologom (www.wikipedia.org).

Simptomi

Znakovi i simptomi variraju u jačini od osobe do osobe; neki ljudi imaju blage simptome, dok drugi veoma izražene i često bivaju hospitalizovani zbog potrebe lečenja. Najčešći simptomi su vezani za: Anemiju tj. smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, koja je praćena zamorom, bledilom, kratkoćom daha i žuticom (kože i očiju). Sa deficitom eritrocita se povezuje i sporiji rast. Deca obolela od srpaste anemije često imaju tendenciju sporijeg rasta i kasnijeg ulaska u pubertet od normalne dece. Odrasli sa srpastom anemijom su često mršavi i manjeg rasta. Formiranje žučnog kamena u žučnoj kesi kada je nivo bilirubina u organizmu visok. Bilirubin se stvara prilikom raspada crvenih krvnih zrnaca. Kamen u žuči često izaziva bol u trajanju od 30 minuta i više u gornjem desnom uglu stomaka, ispod desnog ramena ili između lopatica. Obstrukciju kapilara i restrikciju dotoka krvi i kiseonika do organa, što dovodi do vazo-okluzivne krize (vaso-occlusive crisis); poznate i kao krize bola, praćene ishemijom, bolom, a česta ponavljanja dovode i do ireverzibilnog oštećenja organa. Bol se javlja nepredviđeno u bilo kom organu, kostima ili zglobovima.Neki pacijenti imaju ove bolne krize manje od jednom godišnje, dok drugi imaju 15 i više kriza u godinu dana. Bol može biti akutni (iznenadni-najčešći oblik bola; traje od nekoliko časova do nekoliko dana), hronični (dugotrajni-u trajanju od 3 do 6 meseci i duže) ili kombinacija ova dva (www.nhlbi.nih.gov). Kosti, posebno one koje nose težinu tela, kao što su femur, tibia, humerus, su meta vazo-okluzivnog oštećenja. Česta je pojava avaskularne nekroze (aseptična nekroza kostiju). Vazo-okluzivna kriza uključuje i zglobove i meka tkiva, što se prezentuje kao daktilitis ili sindrom šaka i stopala ( hand-foot syndrom). Kada srpasti eritrociti blokiraju male krvne sudove u šakama ili stopalima, javlja se bol i oticanje praćeni groznicom. Ovo može biti prvi znak srpaste anemije kod dece. Kada se kriza ponavlja i uključuje abdominalne organe, može dovesti do prekida rada slezine, pri čemu ona postaje fibrozna i nefunkcionalna kod većine odraslih koji boluju od srpaste anemije. Jetra takođe može biti napadnuta i vremenom izgubuti svoju funkciju. Papilarna nekroza je uobičajena manifestacija vazo-okluzije bubrega, što dovodi do izostenurije (nesposobnosti koncentrovanja urina). Ukoliko vazo-okluzivna kriza uključuje pluća, uzrokuje akutni grudni sindrom (acute chest syndrom). Kao i upala pluća ovo je po život opasan problem uzrokovan infekcijom ili srpastim ćelijama zarobljenim u plućima. Karakteriše ga bol u grudima, groznica i abnormalan rengen pluća (www.ornl.gov).

Manifestacije vazo-okluzivne krize na centralni nervni sistem su mnogobrojne, uključujući moždani udar (kod dece), izliv krvi na mozak (kod odraslih), kratkotrajne napade ishemije, paralize kranijalnog nerva, meningitis, gubitak čula dodira i iznenadnu komu. Cerebrovaskularni problemi su česti kod dece i imaju tendenciju ponavljanja. Ovi pacijenti su često podvrgnuti hipertransfuzionim programima u cilju potiskivanja HbS. Čir kože, posebno na mestima gde su kosti izbočene, i nedovoljna prokrvljenost retine (koja može dovesti i do slepila) su česte komplikacije vazo-okluzivne krize srpastih ćelija. Konačno, vazo-okluzija može uticati na corpus cavernosum, i uzrokovati bolnu produženu erekciju kod muškaraca (priapizam).

Hematološka kriza (hematologic crisis) se manifestuje iznenadnim pogoršanjem bolesti uz pad nivoa hemoglobina. Nastaje usled akutnog „zarobljavanja“ slezine (splenic sequestration crisis), odnosno iznenadnog, bolnog uvećanja slezine, pri čemu abdomen postaje nadut i veoma tvrd, zbog blokiranja prtoka krvi iz slezine uzrokovano srpastim ćelijama, što dovodi do nagomilavanja periferne krvi u prepunoj slezini. Ova kriza može biti uzrokovana i aplazijom (aplastic crisis), pri kojoj koštana srž prekida produkciju crvenih krvnih zrnaca. Ovo je najčešće izraženo kod pacijenata zaraženih parvovirusom B19 ili sa nedostatkom folne kiseline.

Infektivna kriza (infectious crisis) je posledica oštećenja slezine i njene nesposobnosti odbrane oranizma od infekcija, pri čemu, kako kod novorođenčadi i male dece, tako i kod odraslih dolazi do poremećaja imunog sistema i povećanja rizika od infekcija, koje mogu biti kobne. Upala pluća, koju izaziva Streptococcus pneumonie, je najčešći uzrok smrti kod male dece obolele od spaste anemije. Druge česte infekcije uključuju enkapsulirane organizme, kao što su Meningococcus, Haemophilus influenzae, Salmonella sp. i Escherichia coli (en.wikipedia.org).

Lečenje

Iako ne postoji lek za srpastu anemiju, doktori pružaju pomoć pacijentima i lečenje se konstantno unapređuje. Lečenje pacijenata obolelih od srpaste anemije počinje ranom dijagnozom bolesti, najbolje još kod novorođenčadi i uključuje osnovni tretman koji se zasniva se na uzimanju lekova protiv bolova, oralnih ili intravenoznih fluida u cilju redukcije bola i prevenciji komplikacija (www.ornl.gov) Prevencija infekcija, kao glavnog problema i uzročnika smrti kod dece obolele od srpaste anemije, uključuje:

• Dnevnu dozu penicilina. Tretman počinje veoma rano, već od dva meseca starosti i traje dok dete ne napuni bar pet godina, što može sprečiti pneumococcus infekciju i ranu smrt.
• Vakcinaciju protiv upale pluća, meningitisa, gripe i hepatitisa (www.nhlbi.nih.gov).

Lečenje komplikacija uključuje i antibiotike, transfuziju krvi i operacije, sve to uz psihiloško-socijalnu podršku. Kao i svim pacijentima sa hroničnom bolešću, tako i obolelima od srpaste anemije najviše odgovara sveobuhvatni multi-disciplinarni program nege (www.sicklecelldisease.org). Transfuzija krvi se primenjuje prilikom pogoršanja bolesti i mogućih komplikacija. Iznenadno pogoršanje anemije rezultovano infekcijom ili uvećanjem slezine je najčešći razlog za transfuziju. Neki, ali ne svi, pacijenti zahtevaju transfuziju kao prevenciju od opasnih po život komplikacija, kao što su moždani udar i upala pluća (www.nhlbi.nih.gov). Transfuzija povećava broj normalnih crvenih krvnih zrnaca u cirkulaciji. Međutim, zbog sadržaja gvožđa u eritrocitima i nepostojanja prirodnog puta za njegovu eliminaciju iz organizma, pacijenti koji konstantno primaju krv transfuzijom mogu akumulirati Fe u organizmu sve dok njegiva količina ne dostigne toksičan nivo. Važno je odstraniti višak gvožđa iz organizma, pošto se može taložiti u srcu, jetri i drugim organima i dovesti do mjihovog oštećenja. Postoje tretmani za prevazilaženje ovog problema.

Unapređenje lečenja; u potrazi za supstancom koja će sprečiti nastajanje srpastih eritrocita bez štetnih posledica, utvrđeno je da Hydroxyurea reduje frekvenciju jakih bolova, akutnog grudnog sindroma i potrebu za transfuzijom krvi kod odraslih pacijenatam sa srpastom anemijom (www.sicklecelldisease.org). Ovaj lek deluje na taj način što povećava količinu fetalnog hemoglobina u ćelijama krvi, koji pomaže u prevenciji procesa „osrpnjavanja“ ćelija i dovodi do stvaranja eritrocita koji su manje podložni međusobnom lepljenju i blokiranju krvnih sudova. Hydroxyurea, kao prvi efikasan lek u borbi protiv anemije, je odobren od strane U.S. Food and Drug Administration (FDA) kod pacijenata starijih od 18 godina, dok odgovarajuće doze za decu još nisu određene i odobrene (www.kidshealth.org). Transplantacija koštane srži može biti veoma uspešan tretman u lečenju srpaste anemije, ali zbog rizika koji nosi, samo neki pacijenti mogu ili žele da se podvrgnu ovoj proceduri. Zahvat može izazvati mnoge teške komplikacije, pa čak i smrt. Obično je reze3rvisan za mlađe pacijente sa težim oblikom bolesti, ali se odluka donosi zavisno od slučaja do slučaja. Zahteva donaciju koštane srži od bliskog donora koji se genetički dobro poklapa sa primaocem, uglavnom od najbližih članova oprodice, koji nisu oboleli (www.nhlbi.nih.gov). Pored stem ćelija iz koštane srži, u manjoj meri se koriste i ćelije iz krvi pupčane vrpce, i to brata ili sestre obolelog koji se genetički dobro poklapaju. Međutim, većina dece nema ovakvog donora, pa su se skorašnja istraživanja proširila i na transplantaciju krvnih stem ćelija od donora koji nisu u srodstvu sa obolelima. Oba ova prisustva nose visok rizik: smrtnost dece kojima je izvršena transplantacija koštane srži je oko 5%, dok kod još 10% transplantacija nije moguća. Moguće da će genska terapija ponuditi lek sa manje rizika (www.marchofdimes.com).

Literatura

• [10]
• [11]
• [12]
• [13]
• [14]
• [15]

Autor teksta: [Nataša Kočiš Tubić]